Синдром удлиненного интервала qt: почему возникает, чем проявляется, как лечить. Синдром удлиненного интервала qt: вопросы диагностики и лечения Синдром удлинения интервала qt

И. Н. Лиманкина

Частота негативных кардиоваскулярных эффектов психотропной терапии, по данным масштабных клинических исследований, достигает 75%. Психически больные имеют достоверно более высокий риск внезапной смерти. Так, в сравнительном исследовании (Herxheimer A. et Healy D., 2002) показано 2-5-кратное увеличение частоты внезапной смерти у пациентов с шизофренией в сравнении с двумя другими группами (больные глаукомой и псориазом). Американское агентство по контролю за продуктами питания и лекарствами (USFDA) сообщило об 1,6-1,7- кратном повышении риска внезапной смерти при использовании всех современных антипсихотических препаратов (как классических, так и атипичных). Одним из предикторов внезапной смерти при терапии психотропными препаратами считают синдром удлинённого интервала QT (CУИ QT).

Интервал QT отражает электрическую систолу желудочков (время в секундах от начала комплекса QRS до конца зубца Т). Его продолжительность зависит от пола (у женщин QT длиннее), возраста (с возрастом QT удлиняется) и частоты сердечных сокращений (чcc) (обратно пропорционально). Для объективной оценки интервала QT в настоящее время пользуются корригированным (с поправкой на чсс) интервалом QT (QTc), определяемым по формулам Базетта и Фредерика:

В норме QTc составляет 340-450 мсек для женщин и 340-430 мсек для мужчин.

Известно, что СУИ QT опасен развитием фатальных желудочковых аритмий и фибрилляции желудочков. Риск внезапной смерти при врожденном СУИ QT в отсутствие адекватного лечения достигает 85%, при этом 20% детей умирают в течение года после первой потери сознания и более половины – в первое десятилетие жизни.

В этиопатогенезе заболевания ведущая роль отводится мутациям в генах, кодирующих калиевые и натриевые каналы сердца. В настоящее время идентифицировано 8 генов, ответственных за развитие клинических проявлений СУИ QT. Кроме того доказано, что у больных СУИ QT имеется врожденный симпатический дисбаланс (асимметрия иннервации сердца) с преобладанием левосторонней симпатической иннервации.

Гены, ответственные за развитие СУИ QT

В клинической картине заболевания доминируют приступы потери сознания (синкопе), связь которых с эмоциональным (гнев, страх, резкие звуковые раздражители) и физическим стрессом (физическая нагрузка, плавание, бег) подчеркивает важную роль симпатической нервной системы в патогенезе СУИ QT.

Продолжительность потери сознания составляет в среднем 1-2 минуты и в половине случаев сопровождается эпилептиформными, тонико-клоническими судорогами с непроизвольным мочеиспусканием и дефекацией. Поскольку синкопальные состояния могут встречаться и при других заболеваниях, часто таких пациентов трактуют как больных с эпилепсией, истерией.

Особенности синкопальных состояний при СУИ QT:

Как правило, возникают на высоте психоэмоциональной или физической нагрузки
типичны предвестники (внезапная общая слабость, потемнение в глазах, сердцебиение, тяжесть за грудиной)
быстрое, без амнезии и сонливости, восстановление сознания
отсутствие изменений личности, характерных для больных эпилепсией

Синкопальные состояния при СУИ QT обусловлены развитием полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» («torsades de pointes») (TdP). TdP называют ещё «сердечным балетом», «хаотической тахикардией», «желудочковой анархией», «сердечным штормом», что по сути является синонимом остановки кровообращения. TdP – неустойчивая тахикардия (общее количество QRS комплексов при каждом приступе колеблется от 6 до 25-100), склонная к рецидивам (уже через несколько секунд или минут приступ может повториться) и переходу в фибрилляцию желудочков (относится к жизнеугрожающим аритмиям). К другим электрофизиологическим механизмам внезапной кардиогенной смерти пациентов с СУИ QT относят электромеханическую диссоциацию и асистолию.
ЭКГ-признаки СУИ QT.

1 Удлинение интервала QT- превышающее норму для данной чсс более чем на 50мс, независимо от причин, лежащих в его основе, общепризнанно считается неблагоприятным критерием электрической нестабильности миокарда.
Комитет по патентованным лекарственным средствам Европейского Агентства по оценке медицинских продуктов (European Agency for the Evaluation of Medical Products) предлагает следующую интерпретацию продолжительности интервала QTc

Увеличение QTc на 30-60мс у пациента, принимающего новые лекарственные средства, должно вызывать настороженность в отношении возможной связи с препаратом. Абсолютную продолжительность QTc свыше 500мс и относительное увеличение более чем на 60мс следует рассматривать в качестве угрозы TdP.
2. Альтернация зубца Т – изменение формы, полярности, амплитуды зубца Т свидетельствует об электрической нестабильности миокарда.
3. Дисперсия интервала QT – разница между максимальным и минимальным значением интервала QT в 12 стандартных отведениях ЭКГ. QTd = QTmax – QTmin, в норме QTd = 20-50мс. Увеличение дисперсии интервала QT свидетельствует о готовности миокарда к аритмогенезу.
Отмечаемый в последние 10-15 лет растущий интерес к исследованию приобретенного СУИ QT расширил наши представления о внешних факторах, таких как различные заболевания, метаболические нарушения, электролитный дисбаланс, лекарственная агрессия, вызывающих нарушения функционирования ионных каналов сердца, аналогичные врожденным мутациям при идиопатическом СУИ QТ.

Клинические состояния и заболевания, тесно ассоциированные с удлинением интервала QT

Согласно данным, приведенным в докладе Центров по контролю и предупреждению заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention) от 2.03.2001г., в США растет частота внезапной сердечной смерти среди людей молодого возраста. Высказывается мнение, что среди возможных причин этого роста важную роль играют лекарственные средства. Объем потребления лекарств в экономически развитых странах постоянно увеличивается. Фармацевтика давно стала таким же бизнесом как и любой другой. Только на разработку нового продукта у фармацевтических гигантов в среднем уходит около 800 млн. долларов, что на два порядка выше, чем в большинстве других областей. Наметилась отчетливая негативная тенденция в проведении фармкомпаниями все большего числа препаратов как статусных или престижных (lifestyle drugs). Такие лекарства принимают не потому, что они нужны для лечения, а потому что они соответствуют определенному образу жизни. Это «Виагра» и ее конкуренты «Сиалис» и «Левитра»; «Ксеникал» (средство для похудения), антидепрессанты, пробиотики, антигрибковые и многие другие препараты.

Другую тревожную тенденцию можно обозначить как Disease Mongering (торговлю болезнями). Крупнейшие фармкомпании, чтобы расширить рынок сбыта, убеждают вполне здоровых людей в том, что они больны и нуждаются в медикаментозном лечении. Количество мнимых недугов, искусственно раздуваемых до масштабов серьезных заболеваний, постоянно увеличивается. Синдром хронической усталости (синдром менеджера), климакс как заболевание, женская половая дисфункция, иммунодефицитные состояния, йоддефицит, синдром беспокойных ног, дисбактериоз, «новые» инфекционные заболевания становятся брендами для наращивания продаж антидепрессантов, иммуномодуляторов, пробиотиков, гормонов.
Самостоятельный и бесконтрольный прием лекарственных средств, полифармация, неблагоприятные комбинации препаратов и необходимость длительного приема лекарственных средств создают предпосылки для развития СУИ QT. Таким образом, индуцированное лекарствами удлинение интервала QT как предиктор внезапной смерти, приобретает масштабы серьезной медицинской проблемы.

Разнообразные лекарственные препараты самых широких фармакологических групп способны приводить к удлинению интервала QT.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

Список препаратов, удлиняющих интервал QT, постоянно пополняется.

Все лекарственные средства центрального действия удлиняют интервал QT, зачастую клинически значимо, и именно поэтому проблема лекарственно-индуцированного СУИ QT в психиатрии стоит наиболее остро.

В серии многочисленных публикаций доказана связь между назначением антипсихотиков (как старых, классических, так и новых, атипичных) и СУИ QT, TdP и внезапной смертью. В Европе и США предоставление лицензии для нескольких нейролептиков не допускали или откладывали, другие были сняты с производства. После сообщений о 13 случаях внезапной необъяснимой смерти, связанной с приёмом пимозида, в 1990 году было принято решение об ограничении его суточной дозы до 20 мг в сутки и лечении под контролем ЭКГ. В 1998 году после публикации данных о связи приёма сертиндола с 13 случаями серьёзной, но не фатальной аритмии (36 смертельных случаев были предположительными) Лундбек добровольно временно прекратил продажу препарата на 3 года. В том же году по поводу удлинения интервала QT тиоридазин, мезоридазин и дроперидол получили предостережение в форме «чёрной вставки», а зипразидон – полужирным шрифтом. К концу 2000 года после смерти 21 человека вследствие приёма назначенного врачами тиоридазина, этот препарат стал препаратом второй очереди в лечении шизофрении. Вскоре после этого дроперидол был отозван с рынка его производителями. В Соединённом Королевстве выпуск атипичного антипсихотического препарата зипразидона откладывают, поскольку более чем у 10% пациентов, принимающих этот препарат, возникло лёгкое удлинение интервала QT.

r />Из антидепрессантов кардиотоксический эффект в наибольшей степени проявляют циклические антидепрессанты. По данным исследования 153 случаев отравления ТЦА (из которых 75% приходилось на амитриптилин) клинически значимое удлинение интервала QTс отмечалось в 42% случаев.
Из 730 детей и подростков, получавших антидепрессанты в терапевтических дозах, удлинение интервала QTс > 440 ms сопровождало лечение дезипрамином в 30%, нортриптилином в 17%, имипрамином в 16%, амитриптилином в 11% и кломипрамином в 11%.

Описаны случаи внезапной смерти, тесно ассоциированной с СУИ QT , пациентов, длительно получавших трициклические антидепрессанты, в т.ч. с посмертной идентификацией “slow-metabolizer” фенотипа CYP2D6 вследствие кумуляции препарата.

Новые циклические и атипичные антидепрессанты более безопасны в отношении кардиоваскулярных осложнений, демонстрируя удлинение интервала QT и TdP лишь при превышении терапевтических доз.

Большинство психотропных препаратов, широко используемых в клинической практике, относятся к классу В (по W. Haverkamp 2001), т.е. на фоне их применения имеется относительно высокий риск возникновения TdP.

По данным экспериментов in vitro, in vivo, секционных и клинических исследований антиконвульсанты, антипсихотики, анксиолитики, нормотимики и антидепрессанты способны блокировать быстрые калиевые HERG-каналы, натриевые каналы (вследствие дефекта гена SCN5A) и кальциевые каналы L-типа, вызывая, таким образом, функциональную недостаточность всех каналов сердца.

Кроме того, в формировании СУИ QT принимают участие хорошо известные кардиоваскулярные побочные эффекты психотропных препаратов. Многие транквилизаторы, нейролептики, препараты лития, ТЦА снижают сократимость миокарда, что в редких случаях может привести к развитию застойной сердечной недостаточности. Циклические антидепрессанты способны накапливаться в сердечной мышце, где их концентрация в 100 раз превышает уровень в плазме крови. Многие психотропные препараты являются ингибиторами кальмодулина, что приводит к нарушению регуляции синтеза протеинов миокарда, к структуральному повреждению миокарда и к развитию токсической кардиомиопатии и миокардита.

Следует признать, что клинически значимое удлинение интервала QT является грозным, но редким осложнением психотропной терапии (8-10% при лечении антипсихотиками). По-видимому, речь идет о латентной, скрытой форме врожденного СУИ QT с клинической манифестацией вследствие лекарственной агрессии. Интересна гипотеза о дозозависимом характере воздействия препарата на сердечно-сосудистую систему, согласно которой для каждого антипсихотика существует своя пороговая доза, превышение которой и приводит к удлинению интервала QT. Считается, что для тиоридазина это 10 мг/сутки, для пимозида — 20мг/сутки, для галоперидола – 30мг/сутки, для дроперидола – 50мг/сутки, для хлорпромазина – 2000мг/сутки. Высказывается предположение, что удлинение интервала QT также может быть связано с электролитными нарушениями (гипокалиемией).

еет значение и способ введения препарата.
Положение усугубляется сложным коморбидным церебральным фоном психически больных, который сам по себе способен вызывать СУИ QT. Необходимо также помнить, что психически больные получают препараты годами и десятилетиями, а метаболизм подавляющего большинства психотропных средств осуществляется в печени, с участием системы цитохрома Р450.

Цитохром Р450: лекарства, метаболизируемые определенными изомерами (по Pollock B.G. et al., 1999)

Выделяют 4 статуса генетически детерминированного метаболического фенотипа:

o экстенсивные (быстрые) метаболизанты (Extensive Metabolizers или fast) – имеющие две активные формы энзимов микросомального окисления; в терапевтическом плане – это пациенты стандартных терапевтических доз.
o промежуточные метаболизанты (Intermediate Metabolizers) — имеющие одну активную форму энзима и вследствие этого несколько сниженный лекарственный метаболизм
o низкие метаболизанты или медленные (Poor Metabolizers или slow) – не имеющие активных форм энзимов, вследствие чего концентрация препарата в плазме крови может возрастать в 5-10 раз
o сверхинтенсивные метаболизанты (Ultra-extensive Metabolizers) – имеющие три и более активных форм энзимов и ускоренный лекарственный метаболизм

Многие психотропные препараты (особенно нейролептики, производные фенотиазина) оказывают гепатотоксическое действие (вплоть до развития холестатической желтухи), обусловленное комплексным (физико-химическим, аутоиммунным и прямым токсическим) воздействием на печень, что в ряде случаев может трансформироваться в хроническое поражение печени с нарушением ферментного метаболизма по типу «poor metabolizing» («бедного» метаболизма).

Кроме того, многие нейротропные препараты (седативные, антиконвульсанты, нейролептики и антидепрессанты) являются ингибиторами микросомального окисления системы цитохрома Р450, главным образом, энзимов 2С9, 2С19, 2D6, 1A2, 3A4, 5, 7.

Лекарственные средства, приводящие к блокированию изоэнзима CYP 3A4 системы цитохрома Р450. (A.John Camm, 2002).

Ингибиторы 1А

Ингибиторы 2С9

Ингибиторы 2С19

Ингибиторы 2D6

Таким образом, создаются предпосылки для кардиоваскулярных осложнений при неменяющейся дозе психотропного препарата и при неблагоприятных лекарственных комбинациях.
Выделяют группу высокого индивидуального риска кардиоваскулярных осложнений при лечении психотропными препаратами.

Это пациенты пожилого и детского возраста, с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией (заболевания сердца, аритмии, брадикардия менее 50 ударов в минуту), с генетическими повреждениями ионных каналов сердца (врождённый, в т.ч. латентный, и приобретённый СУИ QT), с электролитным дисбалансом (гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагнеземия, гипоцинкемия), с низким уровнем метаболизма (“poor”,”slow”- metabolizers), с дисфункцией автономной нервной системы, с выраженными нарушениями функции печени и почек, получающие одновременно препараты, удлиняющие интервал QT, и/или ингибирующие цитохром P450. В исследовании Reilly (2000) факторами риска удлинения интервала QT признаны:

Перед современным врачом стоят сложные задачи правильного выбора препарата из огромного количества лекарств (в России это 17 000 наименований!) по критериям эффективности и безопасности.

Грамотное мониторирование интервала QT позволит избежать серьезных кардиоваскулярных осложнений психотропной терапии.

Литература

1.Buckley NA and Sanders P. Cardiovascular adverse effects of antipsychotic drugs / Drug Safety 2000;23(3):215-228
2.Brown S. Excess mortality of schizophrenia, a meta-analysis./ Br J Psychiatry 1997;171:502-508
3.O’Brien P and Oyebode F. Psychotropic medication and the heart. / Advances in Psychiatric Treatment. 2003;9:414-423
4.Abdelmawla N and Mitchel AJ. Sudden cardiac death and antipsychotics drugs. / Advances in Psychiatric Treatment 2006;12:35-44;100-109
5.Herxheimer A, Healy D. Arrythmias and sudden death in patients taking antipsychotic drugs./ BMI 2002; 325:1253-1254
6.FDA issues public health advisory for antipsychotic drugs used for treatment of behavioral disorders in elderly patients (FDA talk Paper) Rochvill (MD): US Food and Drug Adminstration,2006
7.Schwartz PJ. The Long QT Syndrome. / Vol.7, Futura Publishing Company, Inc., Armonk, NY, 1997
8.Schwartz PJ, Spazzolini C, Crotti L et al The Jervell and Lange-Nielsen Sundrome: natural history, molecular basis and clinical outcome. / Circulation 2006;113:783-790
9.Бутаев Т.Д., Трешкур Т.В., Овечкина М.А., Порядина И.И., Пармон Е.В. /Врождённый и приобретённый синдром удлинённог интервала QT (учебно-методическое пособие) Инкарт.Санкт-Петербург, 2002
10.Camm AJ. Drug-Induced Long QT Syndrome / Vol.16, Futura Publishing Company, Inc., Armonk, NY, 2002
11.van de Kraats GB, Slob J, Tenback DE. ./ Tijdschr Psychiatr 2007;49(1):43-47
12.Glassman AH and Bigger JR. Antipsychotic drugs: prolonged QTc interval, torsade de pointes and sudden death./ American Journal of Psychiatry 2001;158:1774-1782
13.Vieweg WVR. Neu-generation antipsychotic drugs and QTc-interval prolongation./ Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2003;5:205-215
14.Mehtonen OP, Aranki K, Malkonen L et al. A survey of sudden death associated with the use of antipsychotics or antidepressant drugs: 49 cases in Finland./ Acta Psychiatrica Scandinavica 1991;84:58-64
15.Ray WA, Meredith S, Thapa PB et al. Antipsychotics and the risk of sudden cardiac death./ Archives of General Psychiatry 2001;58:1161-1167
16.Straus SMJM, Bleumink GS, Dieleman JP et al. Antipsychotics and the risk of sudden cardiac death./ Archives of Internal Medicine 2004;164:1293-1297
17.Trenton AJ, Currier GW, Zwemer FL. Fatalities associated with therapeutic use and overdose of atypical antipsychotics / CNS Drugs 2003;17:307-324
18.Victor W and Wood M. Tricyclic Antidepressants, QT Interval and Torsade de Pointes./ Psychosomatics 2004;45:371-377
19.Thorstrand C. Clinical features in poisoning by tricyclic antidepressants with special reference to the ECG./ Acta Med Scan 1976;199:337-344
20.Wilens TE, Biederman J, Baldessarini RJ et al. Cardiovascular effects of therapeutic doses of tricyclic antidepressants in children and adolescents./ J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1995;35:1474-1480
21. Riddle MA, Geller B, Ryan N. Another sudden death in a child treated with desipramine./ J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1993;32:792-797
22.Varley CK, McClellan J. Case study: two additional sudden deaths with tricyclic antidepressants./ J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997;36:390-394
23.Oesterheld J. TCA cardiotoxicity: the latest./ J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996;34:1460-1468
24.Swanson JR, Jones GR, Krasselt W et al. Death of two subjects due to imipramine and desipramine metabolite accumulation during chronic therapy: a review of the literature and possible mechanisms./ J Forensic Sci 1997;42:335-339
25.Haverkamp W, Breithardt G, Camm AJ et al. The potential for QT prolongation and proarrhythmia by non-antiarrhythmic drugs: clinical and regulatory implications. Report on a policy conference of the European Society of Cardiology / Eur Heart J 2000;21(5):1216-1231
26.Ogata N, Narahashi T. Block of sodium channels by psychotropic drugs in single quinea-pig cardiac myocytes / Br J Pharmacol 1989;97(3):905-913
27.Crumb WJ, Beasley C, Thornton A et al. Cardiac ion channel blocking profile of olanzapine and other antipsychotics. Presented at the 38th American College of Neuropsychopharmacology Annual Meeting; Acapulco, Mexico; December 12-16,1999
28.Jo SH, Youm JB, Lee CO et al. Blocade of the HERG human cardiac K+channel by the antidepressant drug amitriptyline./ Br J Pharmacol 2000;129:1474-1480
29.Kupriyanov VV, Xiang B, Yang L, Deslauriers R./ Lithium ion as a probe of Na+channel activity in isolated rat hearts: a multinuclear NMR study./ NMR Biomed 1997;10:271-276
30.Kiesecker C, Alter M, Kathofer S et al. Atypical tetracyclic antidepressant maprotiline is an antagonist at cardiac HERG potassium channels./ Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2006;373(3):212-220
31.Tarantino P, Appleton N, Lansdell K. Effect of trazodone on HERGchannel current and QT-interval./ Eur J Pharmacol 2005;510(1-2):75-85
32.Jow F, Tseng E, Maddox T et al. Rb+ efflux through functional activation of cardiac KCNQ1/mink channels by the benzodiazepine R-L3 (L-364,373)./ Assay Drug Dev Technol 2006;4(4):443-450
33.Rajamani S, Eckhardt LL, Valdivia CR et al. Drug-induced long QT syndrome: HERG K+ channel block and disruption of protein trafficking by fluoxetine and norfluoxetine./ Br J Pharmacol 2006;149(5):481-489
34. Glassman AH. Schizophrenia, antipsychotic drugs, and cardiovascular disease./ J Clin Psychiatry 2005;66 Suppl 6:5-10
35.Shamgar L, Ma L, Schmitt N et al. Calmodulin is essential for cardiac IKS channel gating and assembly: impaired function in long-QT mutations./ Circ Res 2006;98(8):1055-1063
36. Hull BE, Lockwood TD. Toxic cardiomyopaty: the effect of antipsychotic-antidepressant drugs and calcium on myocardial protein degradation and structural integrity./ Toxicol Appl Pharmacol 1986;86(2):308-324
37.Reilly JG, Ayis SA, Ferrier IN et al. QTc-interval abnormalties and psychotropic drugs therapy in psychiatric patients./ Lancet 2000;355(9209):1048-1052
38.Andreassen OA, Steen VM. ./ Tidsskr Nor Laegeforen 2006;126(18):2400-2402
39.Kutscher EC, Carnahan R. Common CYP450 interactions with psychiatric medicines: A brief review for the primary care physician./S D Med 2006;59(1):5-9
40.Kropp S, Lichtinghagen R, Winterstein K et al. Cytochrome P450 2D6 and 2C19 polymorphisms and length of hospitalization in psychiatry./ Clin Lab 2006;52(5-6):237-240
41.Daniel WA. The influence of long-term treatment with psychotropic drugs on cytochrome P450: the involvement of different mechanisms./ Expert Opin Drug Metab Toxicol 2005;1(2):203-217
42.Kootstra-Ros JE, Van Weelden MJ, Hinrichs JM et al. Therapeutic drug monitoring of antidepressants and cytochrome P450 genotyping in general practice./ J Clin Pharmacol 2006;46(11):1320-1327 43.Андреев Б.В., Лиманкина И.Н. Проблема интервала QT в психиатрической практике./ Медицина ХХ век 2006;4:41-44

СИНДРОМ УДЛИНЁННОГО ИНТЕРВАЛА QT И ПРОБЛЕМЫ БЕЗОПАСНОСТИ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИИ
© Лиманкина, И. Н.
Санкт-Петербургская психиатрическая больница №1 им. П.П.Кащенко

– генетически гетерогенное наследственное состояние, характеризующееся нарушением структуры и функциональности некоторых ионных каналов кардиомиоцитов. Выраженность проявлений патологии колеблется в очень широких пределах – от практически бессимптомного течения (выявляются только электрокардиологические признаки) до тяжелой глухоты, обмороков и аритмий. Определение синдрома удлиненного интервала QT производится на основании данных электрокардиологических исследований и молекулярно-генетических анализов. Лечение зависит от формы патологии и может включать в себя постоянный или курсовой прием бета-андреноблокаторов, препаратов магния и калия, а также установку дефибриллятора-кардиовертера.

Общие сведения

Синдром удлиненного интервала QT – группа кардиологических расстройств генетической природы, при которых нарушается прохождение ионных токов в кардиомиоцитах, что способно приводить к аритмиям , обморокам и внезапной сердечной смерти. Впервые подобное состояние было выявлено в 1957 году норвежскими врачами А. Джервеллом и Ф. Ланге-Нильсеном, которые описали сочетание у больного врожденной глухоты, синкопальных приступов и удлинения интервала QT. Несколько позже, в 1962-64 годах были выявлены схожие симптомы у пациентов, имеющих нормальный слух – такие случаи были описаны независимо друг от друга К. Романо и О. Уорд.

Это, а также дальнейшие открытия определили разделение синдрома удлиненного интервала QT на два клинических варианта – Романо-Уорда и Джервелла-Ланге-Нильсена. Первый наследуется по аутосомно-доминантному механизму, его частота в популяции составляет 1 случай на 5 000 населения. Встречаемость синдрома удлиненного интервала QT типа Джервелла-Ланге-Нильсена колеблется в пределах 1-6:1 000 000, он характеризуется аутосомно-доминантным путем наследования и более выраженными проявлениями. По некоторым данным, все формы синдрома удлиненного интервала QT ответственны за треть случаев внезапной сердечной смерти и около 20% внезапной младенческой смерти.

Причины и классификация

В настоящее время удалось идентифицировать 12 генов, мутации в которых приводят к развитию синдрома удлиненного интервала QT, все они кодируют те или иные белки, входящие в состав ионных каналов кардиомиоцитов, отвечающих за натриевый или калиевый ионный ток. Удалось также найти причины различий в клиническом течении этого заболевания. Аутосомно-доминантный синдром Романо-Уорда обусловлен мутацией только одного гена и поэтому может протекать бессимптомно или, как минимум, с отсутствием нарушений слуха. При типе Джервелла-Ланге-Нильсена имеется дефект двух генов – этот вариант, помимо кардиологических симптомов, всегда сопровождается двухсторонней нейросенсорной глухотой. На сегодняшний день известно, мутации каких генов обуславливают развитие синдрома удлиненного интервала QT:

1. Синдром удлиненного интервала QT тип 1 (LQT1) обусловлен мутацией гена KCNQ1, расположенного на 11-й хромосоме. Дефекты этого гена наиболее часто выявляются при наличии данного заболевания. Он кодирует последовательность альфа-субъединицы одной из разновидностей калиевых каналов кардиомиоцитов (lKs)
2. Синдром удлиненного интервала QT тип 2 (LQT2) вызывается дефектами в гене KCNH2, который локализован на 7-й хромосоме и кодирует аминокислотную последовательность белка – альфа-субъединицы другого типа калиевых каналов (lKr).
3. Синдром удлиненного интервала QT тип 3 (LQT3) обусловлен мутацией гена SCN5A, расположенного на 3-й хромосоме. В отличие от предыдущих вариантов патологии, при этом нарушается работа натриевых каналов кардиомиоцитов, так как данный ген кодирует последовательность альфа-субъединицы натриевого канала (lNa).
4. Синдром удлиненного интервала QT тип 4 (LQT4) – достаточно редкий вариант состояния, вызванный мутацией гена ANK2, который расположен на 4-й хромосоме. Продуктом его экспрессии является белок анкирин В, который в организме человека участвует в стабилизации структуры микротрубочек миоцитов, а также выделяется в клетках нейроглии и сетчатки глаза.
5. Синдром удлиненного интервала QT тип 5 (LQT5) – разновидность заболевания, которая обусловлена дефектом в гене KCNE1, локализованном на 21-й хромосоме. Он кодирует один из белков ионных каналов – бета-субъединицу калиевых каналов типа lKs.
6. Синдром удлиненного интервала QT типа 6 (LQT6) вызывается мутацией в гене KCNE2, расположенного также на 21-й хромосоме. Продуктом его экспрессии является бета-субъединица калиевых каналов типа lKr.
7. Синдром удлиненного интервала QT типа 7 (LQT7, другое название – синдром Андерсена , в честь педиатра Е. Д. Андерсена, описавшего это заболевание в 70-х годах) обусловлен дефектом гена KCNJ2, который локализуется на 17-й хромосоме. Как и в случае предыдущих вариантов патологии, этот ген кодирует одну из белковых цепей калиевых каналов.
8. Синдром удлиненного интервала QT типа 8 (LQT8, другое название – синдром Тимоти, в честь К. Тимоти, описавшей это заболевание) вызван мутацией гена CACNA1C, который располагается на 12-й хромосоме. Этот ген кодирует альфа-1-субъединицу кальциевого канала L-типа.
9. Синдром удлиненного интервала QT тип 9 (LQT9) обусловлен дефектом гена CAV3, локализованного на 3-й хромосоме. Продуктом его экспрессии является белок кавеолин 3, участвующий в формировании множества структур на поверхности кардиомиоцитов.
10. Синдром удлиненного интервала QT тип 10 (LQT10) – причина этой разновидности заболевания кроется в мутации гена SCN4B, который располагается на 11-й хромосоме и отвечает за аминокислотную последовательность бета-субъединицы натриевых каналов.
11. Синдром удлиненного интервала QT тип 11 (LQT11) вызывается дефектами в гене AKAP9, расположенном на 7-й хромосоме. Он кодирует специфический белок – А-киназу центросом и комплекса Гольджи. Функции этого протеина на сегодняшний день изучены недостаточно.
12. Синдром удлиненного интервала QT тип 12 (LQT12) обусловлен мутацией гена SNTA1, локализованного на 20-й хромосоме. Он кодирует альфа-1-субъединицу белка синтрофина, участвующего в регуляции деятельности натриевых каналов кардиомиоцитов.

Несмотря на широкое генетическое разнообразие синдрома удлиненного интервала QT, общие звенья его патогенеза в целом одинаковы для каждой из форм. Данное заболевание относят к группе каналопатий из-за того, что его причиной выступают нарушения в строении тех или иных ионных каналов. В результате этого процессы реполяризации миокарда происходят неравномерно и не одновременно в различных частях желудочков, что становится причиной удлинения интервала QT. Кроме того, значительно возрастает чувствительность миокарда к влияниям симпатической нервной системы, что становится причиной частых тахиаритмий, способных приводить к жизнеугрожающим фибрилляциям желудочков. При этом у разных генетических типов синдрома удлиненного интервала QT отмечается различная чувствительность к тем или иным воздействиям. Например, LQT1 характеризуется синкопальными приступами и аритмией при физической нагрузке, при LQT2 аналогичные проявления наблюдаются при громких и резких звуках, для LQT3, напротив, более характерно развитие аритмий и фибрилляций в спокойном состоянии (например, во сне).

Симптомы удлиненного интервала QT

Проявления синдрома удлиненного интервала QT достаточно разнообразны. При более тяжелом клиническом типе Джервелла-Ланге-Нильсена у больных отмечается глухота, частые обмороки, головокружения, слабость. Кроме того, в ряде случаев при этом состоянии регистрируются эпилептоподобные судорожные припадки, что нередко приводит к неправильной диагностике и лечению. По данным некоторых врачей-генетиков , от 10 до 25% больных с синдромом удлиненного интервала QT получают неправильное лечение, и у них развивается внезапная сердечная или младенческая смерть. Возникновение тахиаритмий и синкопальных состояний зависит от внешних влияний – например, при LQT1 это может происходить на фоне физической нагрузки, при LQT2 потеря сознания и фибрилляция желудочков может возникать от резких и громких звуков.

Более легкая форма синдрома удлиненного интервала QT (тип Романо-Уорда) характеризуется преходящими синкопальными состояниями (обмороками) и редкими приступами тахиаритмии, однако нарушения слуха при этом отсутствуют. В ряде случаев подобная форма заболевания вообще ничем не проявляет себя, за исключением электрокардиографических данных, и является случайной находкой при медицинском обследовании. Тем не менее, даже при таком течении синдрома удлиненного интервала QT риск внезапной сердечной смерти из-за фибрилляции желудочков во много раз выше, нежели у здорового человека. Поэтому и эта разновидность патологии требует тщательного изучения и профилактического лечения.

Диагностика

Диагностика синдрома удлиненного интервала QT производится на основании изучения анамнеза больного, электрокардиологических и молекулярно-генетических исследований. При расспросе пациента часто обнаруживаются эпизоды обмороков, головокружений, ощущения сердцебиений, но при легких формах патологии их может и не быть. Иногда аналогичные проявления встречаются у кого-либо из родственников пациента, что указывает на семейный характер заболевания.

При любой форме синдрома удлиненного интервала QT будут выявляться изменения на ЭКГ – увеличение интервала QT до 0,6 секунд и более, возможно увеличение амплитуды зубца Т. Сочетание таких ЭКГ-признаков с врожденной глухотой говорит о наличии синдрома Джервелла-Ланге-Нильсена. Кроме того, часто необходимо холтеровское мониторирование работы сердца на протяжении суток для выявления возможных приступов тахиаритмий. Определение синдрома удлиненного интервала QT при помощи методов современной генетики на сегодняшний день возможно в отношении практических всех генетических типов этого заболевания.

Лечение синдрома удлиненного интервала QT

Терапия синдрома удлиненного интервала QT достаточно сложна, многие специалисты рекомендуют при этом заболевании одни схемы и отвергают другие, но какого-либо единого протокола лечения этой патологии не существует. Универсальными препаратами считаются бета-адреноблокаторы, которые уменьшают риск развития тахиаритмий и фибрилляций, а также снижают степень симпатических воздействий на миокард, но при LQT3 они малоэффективны. В случае синдрома удлиненного интервала QT типа 3 более разумно использовать антиаритмические препараты класса В1. Эти особенности лечения заболевания повышают потребность в молекулярно-генетической диагностике для определения типа патологии. В случае частых приступов тахиаритмий и высокого риска развития фибрилляции рекомендуется имплантация кардиостимулятора или дефибриллятора-кардиовертера .

Прогноз

Прогноз синдрома удлиненного интервала QT, по мнению большинства специалистов, неопределенный, так как это заболевание характеризуется широким спектром выраженности симптомов. Кроме того, отсутствие проявлений патологии, за исключением электрокардиографических данных, не гарантирует внезапного развития фатальной фибрилляции желудочков под воздействием внешних или внутренних факторов. При выявлении синдрома удлиненного интервала QT необходимо произвести тщательное кардиологическое обследование и генетическое определение типа заболевания. На основе полученных данных разрабатывается схема лечения, призванная снизить вероятность внезапной сердечной смерти, или принимается решение об имплантации кардиостимулятора.

Частота негативных кардиоваскулярных эффектов психотропной терапии, по данным масштабных клинических исследований, достигает 75% . Психически больные имеют достоверно более высокий риск внезапной смерти . Так, в сравнительном исследовании (Herxheimer A. et Healy D., 2002) показано 2-5-кратное увеличение частоты внезапной смерти у пациентов с шизофренией в сравнении с двумя другими группами (больные глаукомой и псориазом) . Американское агентство по контролю за продуктами питания и лекарствами (USFDA) сообщило об 1,6-1,7-кратном повышении риска внезапной смерти при использовании всех современных антипсихотических препаратов (как классических, так и атипичных) . Одним из предикторов внезапной смерти при терапии психотропными препаратами считают синдром удлинённого интервала QT (CУИ QT) .

Интервал QT отражает электрическую систолу желудочков (время в секундах от начала комплекса QRS до конца зубца Т). Его продолжительность зависит от пола (у женщин QT длиннее), возраста (с возрастом QT удлиняется) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) (обратно пропорционально). Для объективной оценки интервала QT в настоящее время пользуются корригированным (с поправкой на ЧСС) интервалом QT (QTc), определяемым по формулам Базетта и Фредерика:
Формула Базетта (Bazett) QTс = QT / RК 1/2
при RR Формула Фредерика (Friderici) QTс = QT / RR 1/3
при RR >1000 мс

В норме QTc составляет 340-450 мс для женщин и 340-430 мс для мужчин. Известно, что СУИ QT опасен развитием фатальных желудочковых аритмий и фибрилляции желудочков . Риск внезапной смерти при врожденном СУИ QT в отсутствие адекватного лечения достигает 85%, при этом 20% детей умирают в течение года после первой потери сознания и более половины - в первое десятилетие жизни .

В этиопатогенезе заболевания ведущая роль отводится мутациям в генах, кодирующих калиевые и натриевые каналы сердца . В настоящее время идентифицировано 8 генов, ответственных за развитие клинических проявлений СУИ QT (табл. 1). Кроме того доказано, что у больных СУИ QT имеется врожденный симпатический дисбаланс (асимметрия иннервации сердца) с преобладанием левосторонней симпатической иннервации.

В клинической картине заболевания доминируют приступы потери сознания (синкопе), связь которых с эмоциональным (гнев, страх, резкие звуковые раздражители) и физическим стрессом (физическая нагрузка, плавание, бег) подчеркивает важную роль симпатической нервной системы в патогенезе СУИ QT.

Продолжительность потери сознания составляет в среднем 1-2 минуты и в половине случаев сопровождается эпилептиформными, тонико-клоническими судорогами с непроизвольным мочеиспусканием и дефекацией. Поскольку синкопальные состояния могут встречаться и при других заболеваниях, часто таких пациентов трактуют как больных с эпилепсией, истерией.

Особенности синкопальных состояний при СУИ QT:

• как правило, возникают на высоте психоэмоциональной или физической нагрузки;
• типичны предвестники (внезапная общая слабость, потемнение в глазах, сердцебиение, тяжесть за грудиной);
• быстрое, без амнезии и сонливости, восстановление сознания;
• отсутствие изменений личности, характерных для больных эпилепсией.

Синкопальные состояния при СУИ QT обусловлены развитием полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» («torsades de pointes») (TdP). TdP называют ещё «сердечным балетом», «хаотической тахикардией», «желудочковой анархией», «сердечным штормом», что по сути является синонимом остановки кровообращения. TdP - неустойчивая тахикардия (общее количество QRS комплексов при каждом приступе колеблется от 6 до 25-100), склонная к рецидивам (уже через несколько секунд или минут приступ может повториться) и переходу в фибрилляцию желудочков (относится к жизнеугрожающим аритмиям). К другим электрофизиологическим механизмам внезапной кардиогенной смерти пациентов с СУИ QT относят элек­тромеханическую диссоциацию и асистолию.

ЭКГ-признаки СУИ QT

1. Удлинение интервала QT превышающее норму для данной ЧСС более чем на 50 мс, независимо от причин, лежащих в его основе, общепризнанно считается неблагоприятным критерием электрической нестабильности миокарда. Комитет по патентованным лекарственным средствам Европейского Агентства по оценке медицинских продуктов (European Agency for the Evaluation of Medical Products) предлагает следующую интерпретацию продолжительности интервала QTc (табл. 2). Увеличение QTc на 30-60 мс у пациента, принимающего новые лекарственные средства, должно вызывать настороженность в отношении возможной связи с препаратом. Абсолютную продолжительность QTc свыше 500 мс и относительное увеличение более чем на 60 мс следует рассматривать в качестве угрозы TdP.
2. Альтернация зубца Т - изменение формы, полярно­сти, амплитуды зубца Т свидетельствует об электрической нестабильности миокарда.
3. Дисперсия интервала QT - разница между максимальным и минимальным значением интервала QT в 12 стандартных отведениях ЭКГ. QTd = QTmax - QTmin, в норме QTd = 20-50мс. Увеличение дисперсии интервала QT свидетельствует о готовности миокарда к аритмогенезу.

Отмечаемый в последние 10-15 лет растущий интерес к исследованию приобретенного СУИ QT расширил наши представления о внешних факторах, таких как различные заболевания, метаболические нарушения, электролитный дисбаланс, лекарственная агрессия, вызывающих нарушения функционирования ионных каналов сердца, аналогичные врожденным мутациям при идиопатическом СУИ QТ.

Клинические состояния и заболевания, тесно ассоциированные с удлинением интервала QT представлены в табл. 3.

Согласно данным, приведенным в докладе Центров по контролю и предупреждению заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention) от 2.03.2001 г., в США растет частота внезапной сердечной смерти среди людей молодого возраста. Высказывается мнение, что среди возможных причин этого роста важную роль играют лекарственные средства. Объем потребления лекарств в экономически развитых странах постоянно увеличивается. Фармацевтика давно стала таким же бизнесом как и любой другой. Только на разработку нового продукта у фармацевтических гигантов в среднем уходит около 800 млн. долларов, что на два порядка выше, чем в большинстве других областей.

Наметилась отчетливая негативная тенденция в проведении фармкомпаниями все большего числа препаратов как статусных или престижных (lifestyle drugs). Такие лекарства принимают не потому, что они нужны для лечения, а потому что они соответствуют определенному образу жизни. Это Виагра и ее конкуренты Сиалис и Левитра; Ксеникал (средство для снижения веса), антидепрессанты, пробиотики, антигрибковые и многие другие препараты.

Другую тревожную тенденцию можно обозначить как Disease Mongering (торговлю болезнями). Крупнейшие фармкомпании, чтобы расширить рынок сбыта, убеждают вполне здоровых людей в том, что они больны и нуждаются в медикаментозном лечении. Количество мнимых недугов, искусственно раздуваемых до масштабов серьезных заболеваний, постоянно увеличивается. Синдром хронической усталости (синдром менеджера), климакс как заболевание, женская половая дисфункция, иммунодефицитные состояния, йоддефицит, синдром беспокойных ног, дисбактериоз, «новые» инфекционные заболевания становятся брендами для наращивания продаж антидепрессантов, иммуномодуляторов, пробиотиков, гормонов.

Самостоятельный и бесконтрольный прием лекарственных средств, полифармация, неблагоприятные комбинации препаратов и необходимость длительного приема лекарственных средств создают предпосылки для развития СУИ QT. Таким образом, индуцированное лекарствами удлинение интервала QT как предиктор внезапной смерти, приобретает масштабы серьезной медицинской проблемы. Разнообразные лекарственные препараты самых широких фармакологических групп способны приводить к удлинению интервала QT (табл. 4). Список препаратов, удлиняющих интервал QT, постоянно пополняется. Все лекарственные средства центрального действия удлиняют интервал QT, зачастую клинически значимо, и именно поэтому проблема лекарственно-индуцированного СУИ QT в психиатрии стоит наиболее остро .

В серии многочисленных публикаций доказана связь между назначением антипсихотиков (как старых, классических, так и новых, атипичных) и СУИ QT, TdP и внезапной смертью . В Европе и США предоставление лицензии для нескольких нейролептиков не допускали или откладывали, другие были сняты с производства. После сообщений о 13 случаях внезапной необъяснимой смерти, связанной с приёмом пимозида, в 1990 году было принято решение об ограничении его суточной дозы до 20 мг в сутки и лечении под контролем ЭКГ. В 1998 году после публикации данных о связи приёма сертиндола с 13 случаями серьёзной, но не фатальной аритмии (36 смертельных случаев были предположительными) фирма-производитель добровольно временно прекратила продажу препарата на 3 года. В том же году по поводу удлинения интервала QT тиоридазин, мезоридазин и дроперидол получили предостережение в форме «чёрной вставки», а зипразидон - полужирным шрифтом. К концу 2000 года по­сле смерти 21 человека вследствие приёма назначенного врачами тиоридазина, этот препарат стал препаратом второй очереди в лечении шизофрении. Вскоре после этого дроперидол был отозван с рынка его производителями. В Соединённом Королевстве выпуск атипичного антипсихотического препарата зипразидона откладывают, поскольку более чем у 10% пациентов, принимающих этот препарат, возникло лёгкое удлинение интервала QT.

Из антидепрессантов кардиотоксический эффект в наибольшей степени проявляют циклические антидепрессанты . По данным исследования 153 случаев отравления ТЦА (из которых 75% приходилось на амитриптилин) клинически значимое удлинение интервала QTс отмечалось в 42% случаев . Из 730 детей и подростков, получавших антидепрессанты в терапевтических дозах, удлинение интервала QTс > 440 мс сопровождало лечение дезипрамином в 30%, нортриптилином в 17%, имипрамином в 16%, амитриптилином в 11% и кломипрамином в 11% . Описаны случаи внезапной смерти, тесно ассоциированной с СУИ QT, пациентов, длительно получавших трициклические антидепрессанты , в т.ч. с посмертной идентификацией «slow-metabolizer» фенотипа CYP2D6 вследствие кумуляции препарата . Новые циклические и атипичные антидепрессанты более безопасны в отношении кардиоваскулярных осложнений, демонстрируя удлинение интервала QT и TdP лишь при превышении терапевтических доз.

Большинство психотропных препаратов, широко используемых в клинической практике, относятся к классу В (по W.Haverkamp 2001), т.е. на фоне их применения имеется относительно высокий риск возникновения TdP . По данным экспериментов in vitro, in vivo, секционных и клинических исследований антиконвульсанты, антипсихотики, анксиолитики, нормотимики и антидепрессанты способны блокировать быстрые калиевые HERG-каналы, натриевые каналы (вследствие дефекта гена SCN5A) и кальциевые каналы L-типа, вызывая, таким образом, функциональную недостаточность всех каналов сердца .

Кроме того, в формировании СУИ QT принимают участие хорошо известные кардиоваскулярные побочные эффекты психотропных препаратов . Многие транквилизаторы, нейролептики, препараты лития, ТЦА снижают сократимость миокарда, что в редких случаях может привести к развитию застойной сердечной недостаточности. Циклические антидепрессанты способны накапливаться в сердечной мышце, где их концентрация в 100 раз превышает уровень в плазме крови. Многие психотропные препараты являются ингибиторами кальмодулина, что приводит к нарушению регуляции синтеза протеинов миокарда, к структуральному повреждению миокарда и к развитию токсической кардиомиопатии и миокардита .

Следует признать, что клинически значимое удлинение интервала QT является грозным, но редким осложнением психотропной терапии (8-10% при лечении антипсихотиками ). По-видимому, речь идет о латентной, скрытой форме врожденного СУИ QT с клинической манифестацией вследствие лекарственной агрессии. Интересна гипотеза о дозозависимом характере воздействия препарата на сердечно-сосудистую систему, согласно которой для каждого антипсихотика существует своя пороговая доза, превышение которой и приводит к удлинению интервала QT. Считается, что для тиоридазина это 10 мг/сутки, для пимозида - 20 мг/сутки, для галоперидола - 30 мг/сутки, для дроперидола - 50 мг/сутки, для хлорпромазина - 2000 мг/сутки. Высказывается предположение, что удлинение интервала QT также может быть связано с электролитными нарушениями (гипокалиемией). Имеет значение и способ введения препарата.

Положение усугубляется сложным коморбидным церебральным фоном психически больных, который сам по себе способен вызывать СУИ QT. Необходимо также помнить, что психически больные получают препараты годами и десятилетиями, а метаболизм подавляющего большинства психотропных средств осуществляется в печени, с участием системы цитохрома Р450 . Лекарства, метаболизируемые определенными изомерами цитохрома Р450 представлены в табл. 5.

Кроме того выделяют 4 статуса генетически детерминированного метаболического фенотипа:

• экстенсивные (быстрые) метаболизанты (Extensive Metabolizers или fast), имеющие две активные формы энзимов микросомального окисления; в терапевтическом плане - это пациенты стандартных терапевтических доз;
• промежуточные метаболизанты (Intermediate Metabolizers), имеющие одну активную форму энзима и вследствие этого несколько сниженный лекарственный метаболизм;
• низкие или медленные метаболизанты (Poor Metabolizers или slow), не имеющие активных форм энзимов, вследствие чего концентрация препарата в плазме крови может возрастать в 5-10 раз;
• сверхинтенсивные метаболизанты (Ultra-extensive Metabolizers), имеющие три и более активных форм энзимов и ускоренный лекарственный метаболизм.

Многие психотропные препараты (особенно нейролептики, производные фенотиазина) оказывают гепатотоксическое действие (вплоть до развития холестатической желтухи), обусловленное комплексным (физико-химическим, аутоиммунным и прямым токсическим) воздействием на печень, что в ряде случаев может трансформироваться в хроническое поражение печени с нарушением ферментного метаболизма по типу «poor metabolizing» («бедного» метаболизма). Кроме того, многие нейротропные препараты (седативные, антиконвульсанты, нейролептики и антидепрессанты) являются ингибиторами микросомального окисления системы цитохрома Р450, главным образом, энзимов 2С9, 2С19, 2D6, 1A2, 3A4, 5, 7. Таким образом, создаются предпосылки для кардиоваскулярных осложнений при неменяющейся дозе психотропного препарата и при неблагоприятных лекарственных комбинациях.

Выделяют группу высокого индивидуального риска кардиоваскулярных осложнений при лечении психотропными препаратами. Это пациенты пожилого и детского возраста, с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией (заболевания сердца, аритмии, брадикардия менее 50 ударов в минуту), с генетическими повреждениями ионных каналов сердца (врождённый, в том числе латентный, и приобретённый СУИ QT), с электролитным дисбалансом (гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагнеземия, гипоцинкемия), с низким уровнем метаболизма («poor», «slow» metabolizers), с дисфункцией автономной нервной системы, с выраженными нарушениями функции печени и почек, получающие одновременно препараты, удлиняющие интервал QT, и/или ингибирующие цитохром P450. В исследовании Reilly (2000) факторами риска удлинения интервала QT признаны возраст старше 65 лет (относительный риск, ОР=3,0), использование диуретиков (ОР=3,0), галоперидола (ОР=3,6), ТЦА (ОР=4,4), тиоридазина (ОР=5,4), дроперидола (ОР=6,7), высоких (ОР=5,3) и очень высоких доз нейролептиков (ОР=8,2).

Перед современным врачом стоят сложные задачи правильного выбора препарата из огромного количества лекарств (в России это 17 000 наименований!) по критериям эффективности и безопасности. Грамотное мониторирование интервала QT позволит избежать серьезных кардиоваскулярных осложнений психотропной терапии .

Литература

1. Buckley N, Sanders P. Cardiovascular adverse effects of antipsychotic drugs // Drug Safety 2000;23(3):215-228
2. Brown S. Excess mortality of schizophrenia, a meta-analysis.// Br J Psychiatry 1997;171:502-508
3. O’Brien P and Oyebode F. Psychotropic medication and the heart. // Advances in Psychiatric Treatment. 2003;9:414-423
4. Abdelmawla N and Mitchel AJ. Sudden cardiac death and antipsychotics drugs. // Advances in Psychiatric Treatment 2006;12:35-44;100-109
5. Herxheimer A, Healy D. Arrythmias and sudden death in patients taking antipsychotic drugs.// BMI 2002; 325:1253-1254
6. FDA issues public health advisory for antipsychotic drugs used for treatment of behavioral disorders in elderly patients (FDA talk Paper) Rochvill (MD): US Food and Drug Adminstration,2006
7. Schwartz PJ. The Long QT Syndrome. // Vol.7, Futura Publishing Company, Inc., Armonk, NY, 1997
8. Schwartz PJ, Spazzolini C, Crotti L et al The Jervell and Lange-Nielsen Sundrome: natural history, molecular basis and clinical outcome. // Circulation 2006;113:783-790
9. Бутаев Т.Д., Трешкур Т.В., Овечкина М.А. и др. Врождённый и приобретённый синдром удлинённог интервала QT (учебно-методическое пособие) Инкарт.Санкт-Петербург, 2002
10. Camm AJ. Drug-Induced Long QT Syndrome // Vol.16, Futura Publishing Company, Inc., Armonk, NY, 2002
11. Van de Kraats GB, Slob J, Tenback DE. .// Tijdschr Psychiatr 2007;49(1):43-47
12. Glassman AH and Bigger JR. Antipsychotic drugs: prolonged QTc interval, torsade de pointes and sudden death.// American Journal of Psychiatry 2001;158:1774-1782
13. Vieweg WVR. Neu-generation antipsychotic drugs and QTc-interval prolongation.// Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2003;5:205-215
14. Mehtonen OP, Aranki K, Malkonen L et al. A survey of sudden death associated with the use of antipsychotics or antidepressant drugs: 49 cases in Finland.// Acta Psychiatrica Scandinavica 1991;84:58-64
15. Ray WA, Meredith S, Thapa PB et al. Antipsychotics and the risk of sudden cardiac death.// Archives of General Psychiatry 2001;58:1161-1167
16. Straus SMJM, Bleumink GS, Dieleman JP et al. Antipsychotics and the risk of sudden cardiac death.// Archives of Internal Medicine 2004;164:1293-1297
17. Trenton AJ, Currier GW, Zwemer FL. Fatalities associated with therapeutic use and overdose of atypical antipsychotics // CNS Drugs 2003;17:307-324
18. Victor W, Wood M. Tricyclic Antidepressants, QT Interval and Torsade de Pointes.// Psychosomatics 2004;45:371-377
19. Thorstrand C. Clinical features in poisoning by tricyclic antidepressants with special reference to the ECG.// Acta Med Scan 1976;199:337-344
20. Wilens TE, Biederman J, Baldessarini RJ et al. Cardiovascular effects of therapeutic doses of tricyclic antidepressants in children and adolescents.// J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1995;35:1474-1480
21. Riddle MA, Geller B, Ryan N. Another sudden death in a child treated with desipramine.// J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1993;32:792-797
22. Varley CK, McClellan J. Case study: two additional sudden deaths with tricyclic antidepressants.// J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997;36:390-394
23. Oesterheld J. TCA cardiotoxicity: the latest.// J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996;34:1460-1468
24. Swanson JR, Jones GR, Krasselt W et al. Death of two subjects due to imipramine and desipramine metabolite accumulation during chronic therapy: a review of the literature and possible mechanisms.// J Forensic Sci 1997;42:335-339
25. Haverkamp W, Breithardt G, Camm AJ et al. The potential for QT prolongation and proarrhythmia by non-antiarrhythmic drugs: clinical and regulatory implications. Report on a policy conference of the European Society of Cardiology // Eur Heart J 2000;21(5):1216-1231
26. Ogata N, Narahashi T. Block of sodium channels by psychotropic drugs in single quinea-pig cardiac myocytes // Br J Pharmacol 1989;97(3):905-913
27. Crumb WJ, Beasley C, Thornton A et al. Cardiac ion channel blocking profile of olanzapine and other antipsychotics. Presented at the 38th American College of Neuropsychopharmacology Annual Meeting; Acapulco, Mexico; December 12-16,1999
28. Jo SH, Youm JB, Lee CO et al. Blocade of the HERG human cardiac K+channel by the antidepressant drug amitriptyline.// Br J Pharmacol 2000;129:1474-1480
29. Kupriyanov VV, Xiang B, Yang L, Deslauriers R. Lithium ion as a probe of Na+channel activity in isolated rat hearts: a multinuclear NMR study.// NMR Biomed 1997;10:271-276
30. Kiesecker C, Alter M, Kathofer S et al. Atypical tetracyclic antidepressant maprotiline is an antagonist at cardiac HERG potassium channels.// Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2006;373(3):212-220
31. Tarantino P, Appleton N, Lansdell K. Effect of trazodone on HERGchannel current and QT-interval.// Eur J Pharmacol 2005;510(1-2):75-85
32. Jow F, Tseng E, Maddox T et al. Rb+ efflux through functional activation of cardiac KCNQ1/mink channels by the benzodiazepine R-L3 (L-364,373).// Assay Drug Dev Technol 2006;4(4):443-450
33. Rajamani S, Eckhardt LL, Valdivia CR et al. Drug-induced long QT syndrome: HERG K+ channel block and disruption of protein trafficking by fluoxetine and norfluoxetine.// Br J Pharmacol 2006;149(5):481-489
34. Glassman AH. Schizophrenia, antipsychotic drugs, and cardiovascular disease.// J Clin Psychiatry 2005;66 Suppl 6:5-10
35. Shamgar L, Ma L, Schmitt N et al. Calmodulin is essential for cardiac IKS channel gating and assembly: impaired function in long-QT mutations.// Circ Res 2006;98(8):1055-1063
36. Hull BE, Lockwood TD. Toxic cardiomyopaty: the effect of antipsychotic-antidepressant drugs and calcium on myocardial protein degradation and structural integrity.// Toxicol Appl Pharmacol 1986;86(2):308-324
37. Reilly JG, Ayis SA, Ferrier IN et al. QTc-interval abnormalties and psychotropic drugs therapy in psychiatric patients.// Lancet 2000;355(9209):1048-1052
38. Andreassen OA, Steen VM. .// Tidsskr Nor Laegeforen 2006;126(18):2400-2402
39. Kutscher EC, Carnahan R. Common CYP450 interactions with psychiatric medicines: A brief review for the primary care physician.//S D Med 2006;59(1):5-9
40. Kropp S, Lichtinghagen R, Winterstein K et al. Cytochrome P450 2D6 and 2C19 polymorphisms and length of hospitalization in psychiatry.// Clin Lab 2006;52(5-6):237-240
41. Daniel WA. The influence of long-term treatment with psychotropic drugs on cytochrome P450: the involvement of different mechanisms.// Expert Opin Drug Metab Toxicol 2005;1(2):203-217
42. Kootstra-Ros JE, Van Weelden MJ, Hinrichs JM et al. Therapeutic drug monitoring of antidepressants and cytochrome P450 genotyping in general practice.// J Clin Pharmacol 2006;46(11):1320-1327

Рис. 2-12. Измерение интервала Q-T. R-R – интервал между двумя последовательными комплексами QRS.

Значение интервала Q-T

Прежде всего этот интервал отражает возврат желудочков из состояния возбуждения в состояние покоя ( желудочков). Нормальное значение интервала Q-T зависит от частоты ритма сердца . При увеличении частоты ритма [укорочении интервала R-R (интервал между последовательными )] характерно укорочение интервала Q-T , при замедлении ритма (удлинении интервала R-R ) - удлинение интервала Q-T .

Правила измерения интервала Q-T

Когда интервал Q-T удлинён, измерение часто затруднено из-за незаметного слияния конечной части с . В результате можно измерить интервал Q-U , а не Q-T .

В табл. 2-1 указаны приблизительные значения верхней границы нормы интервала Q-T для различной частоты ритма сердца. К сожалению, более простого способа определить нормальную величину Q-T не существует . Предложен другой показатель - корригированный интервал Q-T в зависимости от частоты ритма. Корригированный интервал Q-T (Q-T K ) можно получить, разделив продолжительность фактического интервала Q-T на квадратный корень величины интервала R-R (оба значения указывают в секундах):

QT C = (QT) ÷ (√RR)

В норме интервал Q-T не превышает 0,44 с. Для вычисления интервала Q-T в зависимости от частоты ритма предложены и другие формулы, но все они не универсальные. Ряд авторов называют верхней границей Q-T y мужчин 0,43 с, у женщин - 0,45 с.

Изменения длины интервала Q-T

Патологическому удлинению интервала Q-T могут способствовать многие факторы (рис. 2-13).

Рис. 2-13. Удлинение интервала Q-T у больного, принимающего хинидин. Фактический интервал Q-T (0,6 с) значительно удлинён для данной частоты ритма (65 уд/мин); корригированный интервал Q-T (в норме – менее 0,44 с) также удлинён (0,63 с); замедление реполяризации желудочков предрасполагает к развитию жизнеугрожающей желудочковой тахикардии типа «пируэт»; вычисление интервала Q-T в данном случае выполняют следующим образом: QTC = (QT) ? (?RR) = 0,60 ? ?0,92 = 0,63

Например, его продолжительность могут увеличивать некоторые (амиодарон, дизопирамид, дофетилидр, ибутилид, прокаинамид, хинидин, соталол), трициклические антидепрессанты (фенотиазины, пентамидин и др.). Нарушения электролитного обмена (снижение уровня калия, магния или кальция) также рассматривают как важную причину удлинения интервала Q-T .

Гипотермия также способствует его удлинению за счёт замедления реполяризации клеток миокарда. Другие причины удлинения интервала Q-T - , инфаркт миокарда (особенно острая стадия) и субарахноидальные кровоизлияния. Увеличение продолжительности интервала Q-T предрасполагает к развитию жизнеугрожающих желудочковых аритмий [ (ЖТ) типа «пируэт» (torsades de pointes)]. Дифференциальная диагностика состояний с удлинённым интервалом Q-T описана в гл. 24.

Синдром удлиненного интервала QT (LQT) – врожденная или приобретенная кардиальная патология, для которой характерно удлинение соответствующего интервала на , наличие повторных синкопальных состояний и высокого риска внезапной смерти вследствие развития злокачественных аритмий. Врожденный вариант синдрома встречается во всех этнических группах с частотой от 1:2000 до 1:2500. Несколько чаще страдают от него лица женского пола. Распространенность приобретенного синдрома колеблется от 2,5 до 4 случаев на 1 млн человек. В нашей статье рассмотрим, почему возникает LQT, какие симптомы вызывает, чем он опасен, и как его лечить.

Заболевание известно с конца 19 века, когда впервые было описано в медицинской литературе наблюдение за девочкой с врожденной глухотой и частыми обморочными состояниями, возникающими при сильном волнении (1856 г., Meissner). Позже была выявлена его элетрокардиографическая картина (1953 г., Moller). В настоящее время изучение этого синдрома и поиск эффективных методов его лечения продолжается.

Причины врожденного синдрома

Синдром удлиненного интервала QT характеризуется соответствующими изменениями на электрокардиограмме.

В основе наследственного варианта синдрома лежат мутации генов, кодирующих функции белковых молекул ионных каналов в сердечной мышце. В настоящее время известно более 180 таких мутаций в 7 генах, которые расположены в 3, 7, 11 и 21-й хромосомах. В большинстве случаев они нарушают работу калиевых и натриевых каналов, реже – кальциевых каналов и специфических строительных белков. Это приводит к возрастанию длительности потенциала действия в кардиомиоцитах, инициирующему появление желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может переходить в .

Процессы деполяризации и реполяризации, возникающие вследствие движения электролитов в клетку из внеклеточного пространства и обратно, на ЭКГ отражает интервал QT, который удлиняется при данной патологии.

В клинической практике выделяют 3 основных варианта наследственного синдрома:

• Романо-Уорда (характеризуется изолированным удлинением QT, передается от родителей с доминантными генами);
• Джервелла-Ланге-Нильсена (наследуется по аутосомно-рецессивному типу и сочетается с врожденной глухотой);
• аутосомно-доминантный вариант с экстракардиальными проявлениями.

Последний из них может проявить себя в виде:

• синдрома Андерсена-Тавила (удлинение QT сочетается с выраженной U-волной, желудочковой тахикардией, аномалиями развития костной системы, гипер- или гипокалиемическим периодическим параличом);
• синдрома Тимоти (синдактилия, врожденные сердечные аномалии, разные нарушения проводимости, крайне высокий риск внезапного летального исхода).

Приобретенная форма

Ранее считалось, что возникновение приобретенного синдрома LQT связано с нарушением работы ионных каналов, которое вызывает не мутация, а воздействие каких-либо внешних или внутренних факторов. Это утверждение справедливо, но доказано, что способствует развитию патологического процесса генетический дефект. При этом приобретенный синдром сложно разграничить с врожденной патологией, так как они имеют много общего. Обычно данная патология длительное время остается незамеченной и проявляет себя в неблагоприятных условиях, например под действием стресса или физических нагрузок. К факторам, способствующим удлинению интервала QT, относят:

• прием лекарственных средств (ниже рассмотрим, каких именно);
• электролитные нарушения (недостаток калия, натрия, магния);
• нарушения сердечного ритма;
• заболевания нервной системы (травмы, инфекции, опухоли);
• изменение гормонального статуса ( , патология щитовидной железы или надпочечников);
• алкоголизм;
• голодание и др.

Особую опасность представляет воздействие на восприимчивый организм нескольких факторов риска.

Группы препаратов, способных влиять на длину интервала QT

В связи с тем, что синдром LQT может быть вызван прямым воздействием лекарственных препаратов, а их отмена часто приводит к нормализации всех показателей, рассмотрим подробнее, какие лекарственные средства могут изменять длину интервала QT:

• (амиодарон, новокаинамид, соталол, пропафенон, дизопирамид);
• антибиотики (эритромицин, спирамицин, кларитромицин, изониазид);
• (эбастин, астемизол);
• анестетики;
• антимикотики (флуконазол, кетоконазол);
• противоопухолевые препараты;
• психотропные средства (дроперидол, амитриптилин);
• (индапамид) и др.

Их нельзя назначать лицам, уже имеющим удлинение этого интервала. А при позднем дебюте болезни обязательно исключается их роль как провоцирующего фактора.

Клинические проявления

Это заболевание характеризуется приступами внезапной потери сознания.

Клиническая картина синдрома отличается полиморфизмом симптомов. Их выраженность может варьировать от легкого головокружения до потери сознания и внезапной смерти. Иногда последняя может выступать в роли первого признака болезни. Наиболее типичными проявлениями данной патологии считаются:

• приступы потери сознания;
• врожденная глухота;
• случаи внезапной смерти в семье;
• изменения на электрокардиограмме (QT более 450 мс, альтернация зубца Т, желудочковая тахикардия по типу «пируэт», ).

При врожденных вариантах синдрома могут выявляться другие, характерные только для него симптомы.

Следует обратить внимание, что синкопальные состояния при данной патологии имеют свои особенности:

• возникают на фоне стресса, под действием сильных звуковых раздражителей (будильник, телефонный звонок), физической активности, занятий спортом (плавание, ныряние), во время резкого пробуждения от ночного сна, у женщин – после родов;
• наличие симптомов, предшествующих потере сознания ( , резкая слабость, звон в ушах, потемнение в глазах, ощущение , тяжести за грудиной);
• быстрое восстановление сознания при благоприятном исходе;
• отсутствие амнезии и изменений личности (как при эпилепсии).

Иногда потеря сознания может сопровождаться судорогами и непроизвольным мочеиспусканием. В таких случаях проводится дифференциальная диагностика с эпилептическими припадками.

Течение патологического процесса у каждого больного может иметь определенные различия. Оно зависит как от генотипа, так и от условий жизни. Наиболее распространенными считаются следующие его варианты:

• синкопе, возникающие на фоне удлинения интервала QT;
• изолированное удлинение этого интервала;
• синкопе в отсутствие изменений на ЭКГ;
• полное отсутствие симптомов (высокий риск без фенотипических проявлений заболевания).

Наиболее неблагоприятный вариант течения осложняется развитием фибрилляции желудочков и остановкой сердца.

При врожденных вариантах болезни обмороки появляются в детском возрасте (5-15 лет). Причем их возникновение у детей дошкольного возраста – прогностически неблагоприятный признак. А пароксизм желудочковой тахикардии, потребовавший оказания неотложной помощи, увеличивает вероятность повторной остановки сердца в ближайшее время в 10 раз.

Пациенты с синдромом удлиненного интервала QT, имеющим бессимптомное течение, могут не знать о своем диагнозе и иметь нормальную продолжительность жизни, но передавать мутацию по наследству своим детям. Такое течение наблюдается очень часто.

Принципы диагностики

Диагностика синдрома базируется на клинических данных и результатах электрокардиографии. Дополнительную информацию врачу предоставляет холтеровское мониторирование.

С учетом того, что поставить диагноз не всегда легко, разработаны большие и малые диагностические критерии. К последним относят:

• отсутствие слуха с рождения;
• изменчивость зубца Т в разных отведениях (на электрокардиограмме);
• нарушение процессов реполяризации миокарда желудочков;
• низкая частота сердечных сокращений.

Среди больших критериев выделяют:

• удлинение корригированного интервала QT более 450 мс в покое;
• эпизоды потери сознания;
• случаи болезни в семье.

Диагноз считается достоверным при наличии двух больших или одного большого и двух малых критериев.

Лечение

При неэффективности прочих лечебных мероприятий больной нуждается в имплантации кардиовертера-дефибриллятора.

Основным направлением лечения таких больных является предупреждение злокачественных аритмий и остановки сердца.

Все лица, имеющие удлиненный интервал QT, должны избегать:

• стрессовых ситуаций;
• занятий спортом;
• тяжелых физических нагрузок;
• приема препаратов, увеличивающих длину этого интервала.

Из медикаментов при этом синдроме обычно назначаются:

• β-адреноблокаторы;
• препараты магния и калия;
• мексилетин или флекаинид (в низких дозах).

При неэффективности консервативной терапии прибегают к симпатической денервации или имплантации кардиовертера-дефибриллятора. Последнее особенно важно у больных с высоким риском внезапной сердечной смерти и перенесшим реанимационные мероприятия.