Опухоль из клеток меркеля классификация. Рак из клеток меркеля (методическое пособие для врачей

Карцинома Меркеля (merkel cell carcinoma)– редкая первичная злокачественная опухоль кожи с эпителиальной и нейроэндокринной дифференцировкой.

Эпидемиология. Первые описания карциномы Меркеля появились в 1972 году. По данным SEER (Surveillance, Epidemiology and End Result Programm) ежегодно регистрируется 0.6 случаев на 100 000 человек. Наибольшая заболеваемость приходится на жителей Австралии и Новой Зеландии. По данным исследования, предпринятого SEER 95% наблюдений карциномы Меркеля приходится на людей со светлой кожей, при этом риск заболеть данным заболеванием выше у мужчин, чем у женщин.

Этиология.

Существует несколько известных факторов риска развития данного заболевания:

1)возраст старше 65 лет , при этом наблюдается 5-10-кратное увеличение заболеваемости среди пациентов старше 70 лет по сравнению с пациентами, возраст которых менее 60 лет;

2)воздействие ультрафиолетового излучения:

Карцинома Меркеля, по данным Heath, James и др, в 81% наблюдений была зарегистрирована у пациентов проживающих в области с повышенной инсоляцией, при этом 98% заболевших имели светлую кожу. - Региональные уровни заболеваемости, по данным Robertson, Liang из North Shore Hospital Новой Зеландии, коррелируют с увеличением воздействия и интенсивностью ультрафиолетового излучения. - В исследовании E.Lunder и R.Stern была проанализирована заболеваемость карциномой Меркеля у пациентов, которые получали терапию псораленом с одновременным облучением (PUVA therapy).

3)состояние иммуносупрессии организма (У пациентов, страдающих СПИД; после трансплантации органа, а также у пациентов с B-клеточными неоплазиями);

4) вирусный онкогенез : полиомавирус клеток Меркеля (MCPyV) (Рис.№1) , является двуцепочечным, ДНК содержащим вирусом. Исследования показали что полиомавирус был обнаружен в 80% случаев карциномы Меркеля. В одном из исследований, в котором для определения полиомавируса клеток меркеля использовались моноклональные антитела к антигенам, расположенным на Т-лимфоцитах, в 56 случаях из 60 было установлено наличие вируса, в то время как во всех исследуемых образцах методом ПЦР была обнаружена ДНК вируса.

Рис.1.

На данной схеме: 2 пути канцерогенеза при карциноме Меркеля. На схеме слева, изображен механизм канцерогенеза при вирус-положительной карциноме. На правой части схемы отображен вирус-независимый механизм развития MCC (merkel cell carcinoma): соматические мутации в RB1 к нарушению его функции и прогрессии клеточного роста.

MCPy вирус распространен повсеместно, однако каждой географической области соответствует свой генотипический вариант. Считается что вирус клеток меркеля является неотъемлемрй частью индивидуального микробиома кожи. Также, по данным Viscidi, Rollison и др. из госпиталя Джона Хопкинса, было отмечено, что с возрастом увеличивается титр антител к Vp1- вирусному белку который входит в структуру капсида полиомавируса. Поражая здоровые клетки, вирус встраивается в их геном и инициирует выработку клеткой онкобелков: LT (large tumor antigen) – большой опухолевый антиген, и sT(small tumor antigen) – малый опухолевый антиген, которые экспрессируются клетками карциномы Меркеля и pfgecrf.n каскад онкогенеза. LT-белок является конкурентным лигандом к белку ретинобластомы, который в свою очередь ограничивает способность клеток к репликации ДНК, предотвращая её прогрессирование из (G-1) в (S) фазы цикла клеточного деления. LT-антиген связывается с белком ретинобластомы (Rb), и вызывает изменение его конформации, что ведет к диссоциациисвязи с Е2F1, и в дальнейшем к нарушению репликации ДНК и бесконтрольному росту клетки.

5) Вирус- негативная Карцинома Меркеля. До конца не установлена непосредственная причина развития вирус- негативной карциномы Меркеля. Вероятно, что в основе патогенеза лежит соматическая мутация в онко- супрессорном гене ТР53 и RB1 гене. Мутации в гене RB1 приводят к нарушению синтеза одноименного белка, который способен связываться с транскрипционным фактором E2F и тем самым ограничивать прогрессию клеточного деления за счет нахождения клетки в G1 фазе клеточного цикла.

Диагностика.

В основе- морфологическая диагностика. УЗИ, КТ и МРТ важны при определении размера опухоли, ее местоположения и возможной инвазии в кости. Также ФДГ-ПЭТ и ПЭТ-КТ - показала высокую достоверность и точность изображения у пациентов с карциномой Меркеля и метастазами. Биопсия сторожевого лимфоузла была предложена Cabanas в 1977г. у пациентов с пенильной карциномой и позволила обнаружить микрометастазы в лимфоузлах. Эта техника приобретает большую важность при ведении пациентов с карциномой Меркеля, так как исследования показывают, что пациенты с непораженными шейными лимфоузлами имеют 30% риска наличия микрометастазов.

CK20, как ключевой маркер диагностики карциномы Меркеля (Рис.№2).

В 1992 г. Moll с коллегами выявил, что экспрессия цитокератина 20 (CK20) высоко специфична для карциномы Меркеля. В своем исследовании они изучили 15 образцов карциномы Меркеля на СК20, используя иммуноблоттинг и иммуногистохимию. Во всех случаях СК20 было выраженно позитивным, и авторы предположили, что этот маркер высоко специфичен для карциномы Меркеля. Кроме того, СК20 помог различить карциному Меркеля и мелкоклеточный рак легких, т.к. оба были сходны морфологически. В последующие годы новые исследования показали, что приблизительно в 5% всех образцов карцином Меркеля имеет место нехватка экспрессии СК20. Jaeger показал в последнем опубликованном обзоре, что кроме экспрессии СК20, экспрессия нейрон-специфичной энолазы (NSE) и белков нейрофиламентов (NFP) – специфично для карциномы Меркеля. Другие очень важные маркеры опухоли – тиреодный транскрипционный фактор-1 (TTF-1). TTF-1 – достоверный и точный диагностический маркер для мелкоклеточной карциномы легкого, но неэкспрессируемый карциномой Меркеля. Другие «негативные» маркеры – общий лейкоцитарный антиген (LCA) и цитокератин-7 (СК7), которые положительны при лимфоме и мелкоклеточной карциноме легкого (МККЛ) соответственно. Отличие меланомы и карциномы Меркеля основано на позитивности CК20 у карциномы Меркеля, и негативности HBM45, NKI/C3, и S-100.

Рис.2.

На приведенной выше схеме: расположение клеток Меркеля в эпидермисе, а также встречающиеся маркеры заболевания (frequently and occasionally observed markers) и вирус-специфические маркеры.

Клиническая картина (Рис. №3).

Первыми признаками заболевания является появление безболезненного образования на коже розового или красно-фиолетового цвета, которое быстро растет (в 2 и более раза за последние 3 месяца). Карцинома Меркеля отличается высокой склонностью к возникновению местных рецидивов и лимфогенному метастазированию. В большинстве случаев карцинома Меркеля образуется на лице, голове или шее, однако они также могут появляться на других участках тела, даже в зонах, не подвергающихся воздействию солнечных лучей.

Рис.3.

Карцинома Меркеля. Состояние после хирургического лечения, рецидив.

Лечение.

При карциноме Меркеля 0-I стадии (ТisN0M0, T1N0M0) рекомендуется выполнение хирургического лечения – иссечение первичной опухоли с отступом в пределах 1-2 см от видимых краев опухоли.

При карциноме Меркеля II стадии (Т2-4N0M0) рекомендуется выполнение хирургического лечения – иссечение первичной опухоли с отступом в пределах 1-2 см от видимых краев опухоли. В послеоперационном периоде показана лучевая терапия на область удаленной первичной опухоли.

При карциноме Меркеля III стадии (ТлюбаяN1-2M0) рекомендуется выполнение хирургического лечения – иссечение первичной опухоли с отступом в пределах 1-2 см от видимых краев опухоли, а также выполнение лимфаденэктомии при клинически определяемых лимфатических узлах или после биопсии сторожевого лимфатического узла в случае его поражения. Проведение лучевой терапии необходимо рассматривать в зависимости от клинической ситуации.

При метастатической карциноме Меркеля IV стадия (ТлюбаяNлюбаяM1) рекомендуется проведение системной химиотерапии.

Лучевая терапия.

Карцинома Меркеля – высоко радиочувствительная кожная опухоль. Исследования смогли показать, что адъювантная лучевая терапия первичного очага и лимфатических узлов значительно улучшают местно-региональный контроль и общую выживаемость. С момента открытия MCPyV, дальнейшие исследования покажут, возможно ли использовать экспрессию, как критерий выбора лечения: первичная лучевая терапия, или хирургия с адъювантной лучевой терапией.

Химиотерапия.

Известно, что химиотерапия используется или при запущенной стадии болезни или у пациентов с рецидивом, неоперабельной или диссеминированной болезнью, поэтому исход болезни очень противоречиво обсуждается в литературе. В частности, при ретроспективном анализе большое число работ по адъювантной химиотерапии показывает худшую общую выживаемость, по сравнению с группами пациентов, которые не получали химиотерапию. Исследования показали, что c-kit (тирозинкиназный рецептор) экспрессируется в 15-90% клетками карциномы Меркеля. Были проведены исследование по поиску четкой панели таргетных протеинов и ученые смогли обнаружить, что терапевтически полезные протеины c-kit, Bmi-1, Mcl-1, VEGF-A и VEGF-C, VEGF-R2, PDGF-α и PDGF-β экспрессируются в клетках карциномы Меркеля. Другие последующие исследования показали, что сурвивин был перспективным кандидатом для новой таргетной терапии кациномы Меркеля. Исследования по использованию многоцелевых ингибиторов тирозинкиназы и антисмысловых олигонуклеотидов при карциноме Меркеля показали, что нацеливание на MCPyV может быть перспективным выбором.

Прогноз.

По результатам исследования Allen P.J. и соавт. единственным достоверным прогностическим критерием является состояние региональных лимфатических узлов, оценка которых производилась при биопсии сторожевого лимфоузла с последующим гистологическими и иммуногистохимическим исследованием. У больных без поражения лимфоузлов 5- летняя выживаемость составила 97%, в то время как у пациентов с метастазами в лимфатические узлы – 52%. Средняя продолжительность жизни пациента с IV стадией опухоли составляла 6,8 месяцев. По другим данным частота рецидивов у больных РКМ с метастазами в региональные (сторожевые) лимфатические узлы в 3- летний период составила 60% против 20% больных без изменений лимфоузлов. Последние данные, полученные в ходе крупнейшего исследования РКМ, менее оптимистичны – общая 5- летняя выживаемость больных составила 40%.

Список литературы: 1. Pathogenesis, clinical features, and diagnosis of Merkel cell (neuroendocrine) carcinoma – Patricia Tai. UpToDate; 2. PUVA therapy overview: https://www.emedicinehealth.com/puva_therapy/article_ .. 3. Polyomavirus-Negative Merkel Cell Carcinoma: A More Aggressive Subtype Based on Analysis of 282 Cases Using Multimodal Tumor Virus Detection. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5565758/ 4. Retinoblastoma protein. https://en.wikipedia.org/wiki/Retinoblastoma_protein 5. Merkel cell carcinoma. https://www.merkelcell.org/

6. Lemos B.D., Storer B.E., Iyer J.G. et al. Pathologic nodal evaluation improves prognostic accuracy in Merkel cell carcinoma: analysis of 5823 cases as the basis of the first consensus staging system // J. Amer. Acad. Dermatol. – 2010. – Vol.63(5). – P.751-761

7. Allen P.J., Bowne W.B., Jaques D.P. et al. Merkel cell carcinoma: Prognosis and treatment of patients from a single institution // J. Clin. Oncol. – 2005. – Vol.23. – P.2300-2339. #лимфогенноеметастазирование

14. Что такое рак клеток Меркеля?

Карцинома, или рак клеток Меркеля, является агрессивной злокачественной опухолью. Клетки Меркеля располагаются рядом со слоем базальных клеток эпидермиса и считаются ответственными за функцию осязания. Этот рак был впервые описан Токером в 1972 г. Он также известен под названием трабекулярноклеточная карцинома, опухоль Токера и первичная нейроэндокринная карцинома кожи. Некоторые авторитетные ученые предпочитают термин «первичная нейроэндокринная карцинома кожи», поскольку еще не доказано, что опухоль обязана происхождением клеткам Меркеля.

15. Опишите клинические проявления рака клеток Меркеля.

У 50 % больных опухоль проявляется единичным эритематозным узлом примерно 2- 4 см в диаметре в области головы, шеи или лица. Могут быть поражены и другие участки, в т. ч. конечности и туловище. 16. Есть ли какая-либо возрастная предрасположенность к этой опухоли? Да. В большинстве случаев опухоль поражает пожилых людей старше 65 лет. Однако возраст заболевших колеблется от 7 до 97 лет.

17. Имеется ли расовая предрасположенность к этому раку?

Да. В большинстве случаев заболевают люди белой расы, но отмечены случаи опухоли у чернокожих людей и жителей Полинезии.

18. Можно ли спутать при микроскопии рак клеток Меркеля с другими опухолями?

Да. Эту опухоль, состоящую из недифференцировнных базалиоидных мелких клеток, можно спутать с метастазом овсяно-клеточного рака легкого, злокачественной лимфомой (лимфосаркомой), карциномой потовых желез, метастазами карциноидных опухолей и саркомой Юинга. В данном случае помогают исследования ультраструктуры, поскольку при этом обычно выявляются непроходимые для электронов ядрышки секреторных гранул.

19. Какие окраски существуют для распознавания рака клеток Меркеля?

Опухоль окрашивается позитивно на нейронспецифическую энолазу, хромогранин А, цитокератин низкого молекулярного веса, антиген эпителиальной мембраны и синаптофизин.

20. Как лечить рак клеток Меркеля?

Рекомендуется проводить широкое местное иссечение с захватом 2,5-3 см кожи по краям. Некоторые авторы полагают, что облучение столько же эффективно, как и хирургическое удаление. В любом случае местные рецидивы возникают у 26-44 % пациентов.

21. Метастазирует ли рак клеток Меркеля?

Да. У 50-75 % пациентов при развитии заболевания через некоторое время появляются метастазы в лимфатических узлах. Лечение включает удаление лимфатических узлов и облучение. Пациентам с диссеминированным заболеванием может проводиться химиотерапия.

22. Каков же прогноз в целом?

Общий показатель выживаемости составляет для 5-летнего периода 30-64 %.

Содержание статьи

Карцинома из клеток Меркеля (ККМ) - очень редкая и очень злокачественная опухоль кожи, которая образовывается из нейроэндокринных клеток Меркеля.

Эпидемиология карциномы из клеток Меркеля

Впервые ККМ была описана в 1972 г. Встречаемость заболевания составляет примерно 5 случаев в год на один миллион населения. Относительный риск высок у пожилых людей старше 70 лет, у светлокожих людей, у иммуноослабленных лиц. Карцинома из клеток Меркеля - наиболее злокачественная опухоль кожи. Пятилетняя выживаемость при ней хуже, чем при меланоме. Смертность в течение 3 лет после установления диагноза ККМ составляет около 33%, что более чем в два раза выше, чем при ЗМ. Встречаемость рецидивов после хирургической операции составляет около 50%, из которых 80% появляются в первые два года после операции. Пациенты с отдаленными метастазами ККМ живут в среднем 9 месяцев, более года живут только 11%.

Этиология карциномы из клеток Меркеля

В онкогенезе карциномы из клеток Меркеля известную роль могут играть папиллома-вирусы, чьи гены идентифицируются в клетках ККМ приблизительно в 80% случаев.

Клиника карциномы из клеток Меркеля

Папуло-нодозное образование цвета неизмененной кожи или ярко-фиолетового цвета, которое чаще всего локализуется на лице. Карцинома из клеток Меркеля в среднем обнаруживается в течение 5 месяцев после появления, когда в 37,4% случаев уже отмечается регионарный лимфаденит, а в 5,9% - отдаленные метастазы. ККМ чаще всего принимают за кисту (32%), немеланомную опухоль кожи (19%), липому (6%), лимфому (6%), правильный диагноз по клиническим данным устанавливают только в 1% случаев.

Диагностика карциномы из клеток Меркеля

Гистологическое и иммунопатологическое исследования.

Лечение карциномы из клеток Меркеля

На ранних стадиях - лечение хирургическое: опухоль удаляется с захватом 3 см здоровых тканей. Область регионарных лимфоузлов облучают. В лечении метастатической ККМ используется лучевая и химиотерапия (не стандартизирована). Принимая во внимание частоту рецидивов ККМ, а также для исключения метастазирования, в послеоперационном периоде каждые 6 недель проводится осмотр.

Карцинома Меркеля обычно сначала идентифицируется микробиологом, который исследует образец биопсии. Послеоперационная лучевая терапия обычно назначается дерматологом и проводится лучевым терапевтом под руководством радиолога. Из-за быстрого и, возможно, инвазивного характера пациенты обычно направляются к врачу, специализирующемуся на раке (онкологе), чтобы гарантировать, что болезнь не распространилась на другие части тела.

Клиническая постановка, лечение и прогноз

Карцинома Меркеля классифицируется на три клинических этапа. Стадия I определяется как заболевание, локализованное на коже. Стадия II характеризуется распространением заболевания на лимфатические узлы, которые находятся вблизи первичной опухоли кожи. Стадия III характеризуется системными метастазами. Лечение I стадии включает в себя широкое локальное иссечение и последующую лучевую терапию. Широкое локальное удаление — это процедура, при которой опухоль и небольшая область окружающей здоровой ткани удаляются хирургическим путем. Поскольку Карцинома Меркеля является настолько агрессивной, все пациенты считаются подверженными высокому риску рецидивов и метастазов. По этой причине все пациенты будут проходить лучевую терапию лимфатических узлов вблизи места первичной опухоли, которая была удалена. Метод, называемый лимфосцинтиграфией, используется для определения точного местоположения лимфатических узлов, которые, скорее всего, будут затронуты. Лечение II стадии такое же, как для I этапа с дополнительным удалением пораженных лимфатических узлов. Лечение III стадии обычно является химиотерапией. Но, поскольку количество известных случаев относительно невелико, нет общепринятого режима химиотерапии. Прогноз для пациентов, как правило, плохой. Средний промежуток времени от диагноза III стадии до смерти составляет восемь месяцев. Двухлетняя выживаемость для людей, затронутых раком, составляет примерно 50%. Факторы, которые улучшают продолжительность выживания пациента, включают расположение опухоли на конечностях, а не на лице; локализацию заболевания; и женский пол.

Альтернативные и дополнительные терапии

Натуропатические средства, которые, по мнению некоторых, полезны для профилактики рака кожи, включают регулярное очищение голодом, клизмой или травяными добавками. Витамины A, C и E, а также цинк, по мнению некоторых, являются важными дополнениями к диете с высоким содержанием клетчатки. Однако эти средства не доказали свою эффективность при лечении опухолей. Традиционные медицинские процедуры, которые преуспели, включают хирургию, лучевую терапию, химиотерапию и редкий успех при трансплантации стволовых клеток.

Чаще всего карциномы Меркеля проявляются у пожилых людей. И зачастую родственники отправляют их в дм престарелых, например вот этот http://pansionat-krasnodar.ru/ , в котором за ними осуществляется постоянный уход. Большим плюсом такого дома престарелых является то, что в нем всегда есть медицинский персонал!