Маркеры дисфункции эндотелия. Эндотелиальная дисфункция

В настоящее время подавляющее большинство патологов считает, что пусковым моментом для развития атеросклероза сосудов является повреждение (десквамация) сосудистого эндотелия. Основные повреждающие факторы представлены на рисунке.

Основные этиологические факторы, вызывающие повреждение эндотелия сосудов

Гипертензия является мощным фактором повреждения эндотелия сосудов, особенно в местах их бифуркации. Это явление хорошо иллюстрирует приводимый ниже рисунок.

Роль гипертензии в повреждении сосудистого эндотелия

В участке «а» давление крови наибольшее, напряжение сдвига максимальное. Именно здесь и происходит разрушение эндотелиоцитов и их десквамация (слущивание) с поверхности сосуда. В участке «б» давление крови наименьшее. Повреждение эндотелия на этих участках не происходит. Как известно, гипертоническая болезнь и атеросклероз - это два патологических процесса, тесно связанные между собою, или, точнее, способствующие развитию друг друга.

Связь между курением и атеросклерозом известна давно. Помимо приведенных на рисунке проатеросклеротических факторов, связанных с курением, следует иметь в виду, что у курильщиков усиленно продуцируются многие цитокины - активаторы воспаления. Таким образом, косвенно курение способствует поддержанию воспалительного процесса в местах повреждения сосудистого эндотелия.

О возможном влиянии на повреждение эндотелия и развитие атеросклероза некоторых инфекционных агентов было уже сказано. Стоит добавить, что антигены микробов и вирусов, внедрившиеся в эндотелиоциты и гладкомышечные клетки, способствуют активации соответствующих клеточных и гуморальных факторов иммунитета, что, в свою очередь, провоцирует и поддерживает воспалительный процесс.

В разделе лекции, посвященном истории изучения атеросклероза была уже описана роль гомоцистеина (точнее, гипергомоцистеинемии) в развитии атеросклероза. Основным повреждающим фактором гипергомоцистеинемии является значительное увеличение образования свободных радикалов. По отношению к сосудистому эндотелию этот фактор, безусловно, является повреждающим.

Вы также можете найти интересующую информацию в научном поисковике Otvety.Online. Воспользуйтесь формой поиска:

Еще по теме Повреждение сосудистого эндотелия - пусковой механизм развития атеросклероза:

1. 1. Неспецифические формы повреждения клетки, их виды и механизмы развития.
2. Тромбофилии, связанные с повышением активности тромбоцитов и повреждением сосудистой стенки.
3. Из истории изучения атеросклероза. Теории атеросклероза
4. Механизмы кровоточивости, связанные с тромбоцитами (тромбоцитопении и тромбоцитопатии) и сосудистой стенкой.

Вальвачев А.А. Москва

Endothelium produces a wide range of biological active substances of the variable functional specter, including regulators of regional circulation. Endothelial dysfunction can initiate (or modulate) a number of pathological conditions (e.g. atherosclerosis, hypertension, stroke, myocardial infarction, etc.).

Исследования последних 10-15 лет существенно изменили представление о роли эндотелия сосудов в общем гомеостазе . Оказалось, что эндотелий синтезирует огромное количество биологически активных веществ (БАВ), играющих весьма важную роль во многих процессах в норме и в патологии (гемодинамике, гемостазе, иммунных реакциях, регенерации и др.). Наличие такой обширной эндокринной активности у эндотелия дало основание D. Antomuoci, L.A. Fitzpatrick (1996) назвать его эндокринным деревом.

В настоящем обзоре остановимся только на одном направлении функционирования эндотелия - его участии в формировании адекватного кровотока, что обеспечивается согласованием агрегатного состояния крови и тонуса (диаметра) сосудов.

Эндокринная активность эндотелия зависит от его функционального состояния, которое в значительной мере определяется поступающей информацией, им воспринимаемой. На эндотелии находятся многочисленные рецепторы к различным биологически активным веществам (БАВ), он воспринимает также давление и объем движущейся крови - так называемое напряжение сдвига, стимулирующее синтез противосвертывающих и сосудорасширяющих веществ . Поэтому чем больше давление и скорость движущейся крови (артерии), тем реже образуются тромбы.

Дисфункция эндотелия , наступающая при воздействии повреждающих агентов (механических, инфекционных, обменных, иммуннокомплексных и т.п.), резко меняет направление его эндокринной активности на противоположную: образуются вазоконстрикторы, коагулянты.

Биологически активные вещества, вырабатываемые эндотелием, действуют в основном паракринно (на соседние клетки) и аутокринно-паракринно (на эндотелий), но сосудистая стенка - структура динамичная. Ее эндотелий постоянно обновляется, отжившие фрагменты вместе с БАВ попадают в кровь, разносятся по всему организму и могут оказывать влияние на системный кровоток. Об активности эндотелия можно судить по содержанию его БАВ в крови.

Строение сосудистой стенки создает определенную закономерность в распределении факторов свертывания (вазоконстрикторов) и противосвертывания (вазодилататоров). Пока эндотелий цел, не поврежден, он синтезирует главным образом факторы противосвертывания, являющиеся также вазодилататорами. Эти биологически активные вещества препятствуют росту гладких мышц - стенки сосуда не утолщаются, диаметр его не меняется. Кроме того, эндотелий адсорбирует из плазмы крови многочисленные противосвертывающие вещества. Сочетание на эндотелии антикоагулянтов и вазодилататоров в физиологических условиях является основой для адекватного кровотока, особенно в сосудах микроциркуляции.

Повреждение эндотелия сосудов и обнажение субэндотелиальных слоев запускает реакции агрегации, свертывания, препятствующие кровопотере, вызывает спазм сосуда, который может быть очень сильным и не устраняется денервацией сосуда (И.В. Давыдовский, 1969). Прекращается образование антиагрегантов. При кратковременном действии повреждающих агентов эндотелий продолжает выполнять защитную функцию, препятствуя кровопотере. Но при продолжительном повреждении эндотелия, по мнению многих исследователей , эндотелий начинает играть ключевую роль в патогенезе ряда системных патологий (атеросклероз, гипертония, инсульты, инфаркты и др.). Это объясняется участием эндотелия в активизации ренин-ангиотензиновой и симпатической систем, переключением активности эндотелия на синтез оксидантов, вазоконстрикторов, агрегантов и тромбогенных факторов, а также уменьшением деактивации эндотелиальных биологически активных веществ из-за повреждения эндотелия некоторых сосудистых областей (в частности, в легких).

Итак, эндотелий может вырабатывать как факторы свертывания (вазоконстрикторы), так и противосвертывания (вазодилататоры).

Активность эндотелия в физиологических условиях. В физиологических условиях изнутри на сосудистой стенке преобладают антикоагулянты - их обилие и высокая активность обеспечивают надежность реакции.

Эндотелий создает гладкую поверхность, покрыт слизистой <дымкой> - гликокаликсом - гликопротеинами, обладающими антиадгезивными свойствами (препятствуют прилипанию тромбоцитов). Небольшой слой фибрина, покрывающий эндотелий, связывает тромбин. Заряд стенки сосуда положительный, что также препятствует сближению тромбоцитов (имеющих положительный заряд) с эндотелием. Однако основной причиной антикоагулянтной и вазодилататорной функции стенки сосудов является синтез эндотелием соответствующих биологически активных веществ.

Оксид азота. Большое значение в поддержании адекватного кровотока придается оксиду азота (NO), который синтезируется эндотелием и является сигнальной молекулой в сердечно-сосудистой системе - реакция сосудов определяется степенью образования NO . Оно происходит с участием NO-синтазы, превращающей a -аргинин в оксид азота (NO) - нестабильный гормон с периодом полураспада в несколько секунд. Существуют три изомера синтазы :

I - нейрональная (в нервных клетках);
II - индуцибельная (в макрофагах);
III - эндотелиальная (в эндотелии).

Механизм действия NO. NO является основным стимулятором образования цГМФ. Увеличивая количество цГМФ, он уменьшает содержание кальция в тромбоцитах и гладких мышцах. Ионы кальция - обязательные участники всех фаз гемостаза и сокращения мышц. ЦГМФ, активизируя цГМФ-зависимую протеиназу, создает условия для открытия многочисленных калиевых и кальциевых каналов. Особенно большую роль играют белки - К Са 2+ -каналы. Открытие этих каналов для калия приводит к расслаблению гладких мышц благодаря выходу калия и кальция из мышц при реполяризации (затухание биотока действия). Активирование каналов К Са 2+ , плотность которых на мембранах очень велика, является основным механизмом действия оксида азота . Поэтому конечный эффект NO - антиагрегирующий, противосвертывающий и вазодилататорный. NO предупреждает также рост и миграцию гладких мышц сосудов, тормозит выработку адгезивных молекул, препятствует развитию спазма в сосудах. Оксид азота выполняет функции нейромедиатора, транслятора нервных импульсов, участвует в механизмах памяти, обеспечивает бактерицидный эффект .

Основным стимулятором активности оксида азота является напряжение сдвига. Образование NO увеличивается также под действием ацетилхолина, кининов, серотонина, катехоламинов и др. При интактном эндотелии многие вазодилататоры (гистамин, брадикинин, ацетилхолин и др.) оказывают сосудорасширяющий эффект через оксид азота . Особенно сильно NO расширяет мозговые сосуды.

Если функции эндотелия нарушены, ацетилхолин вызывает либо ослабленную, либо извращенную реакцию. Поэтому реакция сосудов на ацетилхолин является показателем состояния эндотелия сосудов и используется в качестве теста его функционального состояния (О.В. Иванова и др., 1998).

Оксид азота легко окисляется, превращаясь в пероксинитрат - ONOO-. Этот очень активный окислительный радикал, способствующий окислению липидов низкой плотности (ЛПНП), оказывает цитоксическое и иммунногенное действия, повреждает ДНК, вызывает мутацию, подавляет функции ферментов (T. Nguyen, Brunson, 1992), может разрушать клеточные мембраны. Образуется пероксинитрат при стрессах, нарушениях липидного обмена, тяжелых травмах. Высокие дозы ONOO- усиливают повреждающие эффекты продуктов свободного радикального окисления . Снижение уровня оксида азота проходит под влиянием глюкокортикоидов, подавляющих активность синтазы оксида азота. Ангиотензин II является главным антагонистом NO, способствуя превращению оксида азота в пероксинитрат.

Следовательно, состояние эндотелия устанавливает соотношение между оксидом азота (антиагрегантом, антикоагулянтом, вазодилятатором) и пероксинитратом, увеличивающим уровень окислительного стресса, что приводит к тяжелым последствиям.

Простациклин. Большую роль в гемостазе и гемодинамике играет и другой мощный антикоагулянт - простациклин (простагладин Pgl 2). Он образуется из фосфолипидов. Под действием циклооксигеназы отщепляется арахидоновая кислота, которая затем превращается в простагландины (Pg 2 и РgН 2) - нестойкие соединения. Из них под действием фермента простациклин-синтетазы образуется простациклин. Последний, действуя на мембрану гладких мышц, включает месенджеры II типа - аденилатциклазу, увеличивающую в клетке содержание цАМФ, который снижает в них уровень Ca 2+ .

Таким образом, простациклин действует как антиагрегант, противосвертывающий фактор, причем механизм действия такой же, как и оксида азота: удаление ионов кальция из гладких мышц, что препятствует спазму сосудов, агрегации тромбоцитов и свертыванию крови. Простациклин и оксид азота нормализуют липидный обмен, предупреждая развитие атеросклероза, тормозят ростовый процесс.

Стимуляторами образования простациклина являются, как и для оксида азота, напряжение сдвига, кинины и в отличие от оксида азота - ангиотезин I.

Тромбомодулин. Эндотелий сосудов синтезирует одноцепочный гликопротеид - тромбомодулин, выполняющий функцию рецептора тромбина. Тромбомодулин определяет скорость и направление процесса гемостаза . Тромбин, присоединившись к тромбомодулину, приобретает новые качества: образует вместе с противосвертывающими протеинами С и S (кофактор протеина S) антиагрегантный и антитромботический комплекс, который препятствует свертыванию и тормозит фибринолиз.

Протеины С и S образуются в печени с участием витамина К (протеин S синтезируется также в эндотелии и в мегакариоцитах).

Итак, эндотелий сосудов посредством рецептора тромбомодулина блокирует самый активный фактор свертывания - тромбин.

Эндотелий в физиологическом состоянии инактивирует процессы свертывания еще и по другим механизмам. Одним из них является синтез антитромбина III (образуется также и в печени) -очень сильного активатора гепарина, адсорбируюшегося эндотелием из крови. Образуется гепарин в печени, легких, базофилами, тучными клетками. Сам эндотелий синтезирует гепариноподобные вещества.

Таким образом, в нормальных физиологических условиях эндотелий сосудов препятствует агрегации, коагуляции крови и спазмированию сосудов, синтезируя группу активных веществ: оксид азота, простациклин, антитромбин III и др. Кроме того, эндотелий, образуя тромбомодулин, блокирует активные коагулянты, выделяющиеся печенью и находящиеся в плазме крови (тромбин). И, наконец, эндотелий адсорбирует антикоагулянты из плазмы крови, препятствуя адгезии и агрегации тромбоцитов на своей поверхности (гепарин, протеины С и S).

Повреждение сосудистой стенки или нарушение функции эндотелия. Эндотелий при повреждении становится инициатором свертывания крови и сужения (спазма) сосудов. В норме это - защитная реакция, предохраняющая организм от потери крови. Но в других, патологических ситуациях данное направление активности эндотелия начинает или усугубляет патологический процесс.

Преобладание агрегантов (и вазоконстрикторов) объясняется следующими основными причинами. Во-первых, повреждение или нарушение функции эндотелия подавляет секрецию антиагрегирующих, противосвертывающих и сосудорасширяющих веществ; во-вторых, эндотелий в этих условиях секретирует очень активные агреганты, коагулянты и вазоконстрикторы.

Эндотелины - это группа полипептидов, состоящая из трех изомеров (эндотелин-1, эндотелин-2 и эндотелин-3), отличающихся некоторыми вариациями и последовательностью расположения аминокислот. Открытие эндотелинов в 1988 г. позволило объяснить ряд непонятных феноменов гемостаза в норме и патологии.

Эндотелий секретирует <большой> эндотелин <проэндотелин> (38 аминокислотных остатков). Под влиянием эндотелинпревращаюшего фермента, находящегося внутри и на поверхности эндотелия, из большого эндотелина образуются три изомера эндотелинов.

Эндотелины - бициклические полипептиды, состоящие из 21 аминокислотного остатка с двумя бисульфидными связями. Имеется большое сходство между структурой эндотелинов и некоторыми нейротоксическими пептидами (яды скорпиона, роющей змеи).

При паракринно-аутокринном действии (т.е. на эндотелий) в ответ на вазоконстрикторы эндотелий вырабатывает антиагреганты, вазодилататоры (NO, простациклин) и натриуретический пептид.

Основной механизм действия эндотелинов заключается в высвобождении кальция, что вызывает:

1) стимуляцию всех фаз гемостаза, начиная с агрегации тромбоцитов и заканчивая образованием красного тромба;

2) сокращение и рост гладких мышц сосудов, приводящие к утолщению стенки сосудов и уменьшению их диаметра - вазоконстрикции.

Синтез эндотелинов усиливают тромбин (активизирующий эндотелинпревращающий фермент) и тромбоциты. Эндотелины, в свою очередь, вызывают адгезию и агрегацию тромбоцитов.

Эффекты эндотелинов неоднозначны и определяются рядом причин. Наиболее активен изомер - эндотелин-1. Он образуется не только в эндотелии, но и в гладких мышцах сосудов, нейронах, глие, мезенгиальных клетках почек, печени и других органах. Полупериод жизни - 10-20 мин., в плазме крови - 4-7 мин. Легкие удаляют до 90% эндотелинов. Эндотелин-1 причастен к ряду патологических процессов (инфаркту миокарда, нарушению ритма сердца, легочной и системной гипертонии, атеросклерозу и др.).

Эффекты эндотелинов определяются и свойствами рецепторов, с которыми эндотелины соединяются. Связываясь с эндотелин А-рецепторами, они тормозят синтез NO в сосудах и вызывают сужение сосудов; присоединившись к рецепторам В-1, вызывают расширение сосудов (тормозится образование цАМФ и усиливается синтез NO).

Имеет значение и доза эндотелинов: в физиологических условиях эндотелины тоже образуются, но в небольшом количестве. Реагируя с В-1-рецепторами, они расширяют сосуды. Однако поврежденный эндотелий синтезирует большое количество эндотелинов, вызывающих вазоконстрикцию. Большие дозы эндотелинов, введенные добровольцам , приводят к значительным изменениям системной гемодинамики: снижению ЧСС и ударного объема сердца, увеличению на 50% сосудистого сопротивления в большом круге кровообращения и на 130% в малом.

При велоэргометрической нагрузке у спортсменов в крови очень быстро повышалось содержание эндотелина-3 с одновременным возрастанием уровня норадреналина (S. Moeda et al., 1997). Считают, что выделение эндотелинов в данном случае имеет нейрогенную природу.

Специфично действие эндотелинов в различных сосудистых областях. В легких они разрушаются, но при легочной гипертензии в крови легких уровень этих веществ повышается в 2-3 раза . Много эндотелинов образуется в почках. Полагают, что эндотелины причастны к развитию почечной гипертензии. При инсультах их уровень повышается и в спинномозговой жидкости.

Ренин-ангиотензиновая система. Эндотелий сосудов участвует в формировании очень активной агрегирующей и вазоконстрикторной системы - ангиотензиновой. Активной формой этой системы является ангиотезин-II - октапептид, вызывающий генерализованную и очень сильную (в 50 раз сильнее адреналина) реакцию (В.Ф. Мордвин и соавт., 2001). Полупериод жизни ангиотензина-II - 10-12 мин.

Механизм образования ангиотензина II. Исходным веществом для синтеза ангиотензина II служит ангиотензиноген (?2-глобулин), образующийся в печени. Ренин, синтезируясь в юкстагломерулярном аппарате почек, превращает ангиотензиноген в малоактивное вещество - ангиотензин I.

Выделение ренина стимулируется местными (нарушение кровообращения в почках, гипоксия почек) и системными факторами (уменьшение объема циркулирующей крови и воды в организме, снижение артериального давления).

Ангиотензин I преобразуется в активное вещество - ангиотензин II под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), вырабатывающегося в основном эндотелием сосудов. Особенно много АПФ синтезируется в легких, где имеется богатая сосудистая сеть.

Поскольку ингибиторы АПФ не приводят к полной блокаде ангиотензина II, то считают (Ю.В. Белоусов, 2001), что имеются и другие пути превращения ангиотензина I в ангиотензин II.

Между ренин-ангиотензиновой системой и симпатоадреналовой (САС) существуют многоуровневые положительные связи (Ж.Д. Ковалева, 2001): ангеотензин II активирует САС, облегчает высвобождение норадреналина, а САС, в свою очередь стимулирует образование ренина почками.

Воздействия ангиотензина II на органы осуществляются через специфические рецепторы двух типов, имеющихся во многих органах. Спектр влияний ангиотензина очень широк.

Совместно с САС ангиотензин II вызывает:

Повышение сосудистого тонуса (сокращение гладких мышц сосудов);

Увеличение объема циркулирующей крови, что происходит благодаря активизации выделения альдостерона (увеличивающего реабсорбцию натрия) и усилению секреции АДГ (задерживающего воду в организме);

Положительные тропные влияния на миокард, приводящие к увеличению минутного объема сердца ;

Повышение уровня ингибитора тканевого активатора плазминогена (М.Я. Коган-Пономарев, А. Д. Добровольский, 1996).

В итоге под действием ангиотензина II повышается артериальное давление.

При значительных нарушениях функции и структуры эндотелия происходит резкая активизация ренин-ангиотензиновой системы, что делает её повреждающим агентом . Это направление действия ренин-ангиотензиновой системы усугубляется тесным взаимодействием ангиотензина II с САС - создается порочный круг: чем выше активность одной системы, тем выше, соответственно, и другой.

В больших дозах ангиотензин II способствует возникновению окислительного (оксидантного) стресса, так как, во-первых, угнетает инактивацию норадреналина легкими; во-вторых, увеличивает активность НАД- и НАДФ-зависимой оксидазы и превращает оксид азота в супероксид азота - один из основных окислителей ЛПНП; в-третьих, уменьшает синтез NO, разрушая брадикинин, сильный стимулятор образования NO; в-четвертых, стимулирует окисление ЛПНП макрофагами.

Таким образом, ангиотензин II, связывая между собой многие факторы, воздействующие на тонус сосудов (ренин-ангиотензино-вую, кининовую, симпатическую нервную систему, альдостерон и др.), становится центральным звеном регуляции артериального давления. Поэтому, с современной точки зрения, считается целесообразным при лечении больных артериальной гипертензией, недостаточностью кровообращения и профилактике острого инфаркта применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангеотензина II.

Кроме перечисленных выше биологически активных веществ, эндотелий вырабатывает еще большое число вазоактивных факторов, участвующих в гемостазе.

Важная роль отводится фибронектину - гликопротеиду, состоящему из двух цепей, соединенных дисульфидными связями. Вырабатывается он всеми клетками сосудистой стенки, тромбоцитами. Фибронектин является рецептором для фибрин-стабилизирующего фактора. Способствует адгезии тромбоцитов, участвуя в образовании белого тромба; связывает гепарин. Присоединяясь к фибрину, фибронектин уплотняет тромб. Под действием фибронектина клетки гладких мышц, эпителиоцитов, фибробластов повышают свою чувствительность к факторам роста, что может вызвать утолщение мышечной стенки сосудов (сужение диаметра).

Фактор Виллебранда (VIII - vWF) - синтезируется в эндотелии и мегакариоцитах; сульфитированный гликопротеид с большим молекулярным весом (1000 цД); стимулирует начало тромбообразования: способствует прикреплению рецепторов тромбоцитов к коллагену и фибронектину сосудов, а также друг другу, т.е. усиливает адгезию и агрегацию тромбоцитов. Синтез и выделение ф. Виллебранда возрастает под влиянием вазопрессина, при повреждении эндотелия. Поскольку все стрессорные состояния увеличивают выделение вазопрессина, то при стрессах, экстремальных состояниях тромбогенность сосудов возрастает, чему способствует повышение синтеза ф. Виллебранда.

VIII-vWF является также носителем ф. VIII - антигемофильного глобулина А, белка с меньшим молекулярным весом (200 кД). Ф.VIII вырабатывается в печени и макрофагами и участвует в процессе внутреннего каскада фибринообразования.

Ф. Виллебранда у здоровых людей предотвращает рост тромба в сосудах, активируя образования плазмина.

Тромбоксан А 2 (ТхА 2) - очень активный фактор - способствует быстрой агрегации тромбоцитов, увеличивает доступность их рецепторов для фибриногена, активирует коагуляцию, сужает кровеносные сосуды, вызывает спазм бронхов. ТхА 2 вырабатывается гладкими мышцами сосудов, тромбоцитами. Одним из факторов, стимулирующих выделение тромбоксана А 2 , является кальций, который в большом количестве выделяется из тромбоцитов в начале их агрегации. Тромбоксан еще больше увеличивает содержание кальция в цитоплазме тромбоцитов. Кальций активирует фосфолипазу А 2 , превращающую арахидоновую кислоту в простагландины G 2 , Н 2 , а последний - в тромбоксан А 2 . Кроме того, кальций активирует сократительные белки тромбоцитов, что усиливает их агрегацию и реакцию освобождения.

Тромбоспондин - гликопротеид, который вырабатывается эндотелием сосудов, но находится и в тромбоцитах. Образует комплексы с коллагеном, гепарином, является сильным агрегирующим фактором, опосредуя адгезию тромбоцитов к субэндотелию.

Увеличению тромбогенности сосудов при их повреждении или нарушении функции способствует и ряд других, кроме приведенных выше, факторов. Адгезивными и агрегирующими свойствами обладают субэндотелиальные структуры, особенно коллаген.

Коллаген - наиболее распространенное и прочное соединение - ассоциированные, клейкие гликопротеиды и протеогликаны. Зрелый коллаген состоит из тройной полипептидной цепи, стабилизируется многочисленными связями. Выделяют около 19 типов коллагена, отличающихся толщиной фибрилл, волокнистостью или аморфностью. Образуется коллаген в фибробластах, гладких мышцах, эндотелии. В его образовании большую роль играет витамин С.

Коллаген присутствует в коллагеновых волокнах, базальных мембранах, аморфном основном веществе соединительной ткани, связывает компоненты межклеточного вещества с компонентами клеточных мембран. Коллагены, особенно типа I и III, обладают сильными агрегирующими свойствами: при участии адгезивных белков (фибронектина и VIII-WF) они фиксируют тромбоциты.

Большую роль в активизации тромбоцитов играет АТФ, его энергия и продукты распада (АДФ), образующиеся при повреждении эндотелия. Происходит гидролиз и того АТФ, которым богаты тромбоциты. Поэтому в месте повреждения сосуда, где скапливаются тромбоциты, благодаря обилию тромбоагрегирующих факторов, в том числе и АДФ, будет выделяться много энергии, которая необходима для процессов активизации тромбоцитов.

Заключение . Достижения последних лет в изучении структуры и функции эндотелия сосудов открыли совершенно новые его свойства, что способствовало внедрению новых форм лекарственных средств. Эндотелий оказался огромной эндокринной железой, вырабатывающей широкий спектр биологически активных веществ. Биологически активные вещества эндотелия участвуют во многих механизмах гомеостаза, в том числе и в регуляции местного кровотока. Состав БАВ, вырабатываемых эндотелием, определяется состоянием последнего. В физиологическом состоянии БАВ эндотелия создают условия для адекватного местного кровотока, синтезируя мощные антикоагулянты, являющиеся и вазодилятаторами. Активность эндотелия в норме обеспечивает трофику органов и выполняет защитную функцию благодаря наличию в эндотелии высокоорганизованных механизмов саморегуляции.

При нарушении функции или структуры эндотелия резко меняется спектр выделяемых им биологически активных веществ. Эндотелий начинает секретировать агреганты, коагулянты, вазоконстрикторы, причем часть из них (ренин-ангиотензиновая система) оказывают влияние на всю сердечно-сосудистую систему. При неблагоприятных условиях (гипоксия, нарушения обмена веществ, атеросклероз и т.п.) эндотелий становится инициатором (или модулятором) многих патологических процессов в организме.

Литература

1. Арабидзе Г.Г., Арабидзе Гр.Г. Гипотензивная терапия // Кардиология. - 1997. - №3. - С.88-95.

2. Балахонова Т.В., Соболева Г.Н., Атьков О.Ю., Карпов Ю.А. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелий как метод оценки состояния эндотелий-зависимой вазодилятации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертонией // Кардиология. - 1998. - Т.38. - №3. - С. 37.

3. Голиков П.П., Картавенко В.И., Николаева Н.Ю. и др. Состояние вазоактивных факторов у больных с сочетанной травмой // Патологическая физиология. - 2000. - 40. - №8. - С.65-70.

4. Гомазков О.А. Эндотелин в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты // Кардиология. - 2001. - №2. - С.50-58.

5. Грацианский Н.А. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательства недоказанным клиническим эффектам: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антиоксиданты // Кардиология - 1998. - №6. - С.4-19.

6. Грацианский Н.А., Качалков Д.В., Давыдов С.А. Связь реакции коронарных артерий на внутрикоронарное введение ацетилхолина с факторами риска ишемической болезни сердца // Кардиология. - 1999. - 39. - №1. - С.25-30.

7. Грибкова И.В., Шуберт Р., Серебряков В.П. NO активирует Ca2+ - активируемый К+ ток гладкомышечных клеток хвостовой артерии крысы через GMP - зависимый механизм // Кардиология. - 2002. - №8. - С.34-37.

8. Дроздова Г.А. Клеточные механизмы артериальной гипертензии // Патологическая физиология. - 2000. - №3. - С.26-31.

9. Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза // Кардиология. - №4. - С.58-67.

10. Кудряшева О.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Эндотелиальный гемостаз: система тромбомодулина и её роль в развитии атеросклероза и его осложнений // Кардиология. - 2000. - 40. - №8. - С.65-70.

11. Мелкумянц А.М., Балашов С.А., Хаютин В.М. Регуляция просвета магистральных артерий в соответствии с напряжением сдвига на эндотелии // Физиолог. журн. - 1992. - №6. - С.70-78.

12. Сергиенко В.Б., Саютина Е.В., Самойленко Л.Е. и др. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизменными и малоизмененными коронарными артериями // Кардиология. - 1999. - Т.39. - №1. - С.25-30.

13. Сыромятникова Н.В., Кошенко Т.В., Гончарова В.А. Метаболическая активность легких. - СПб.: Интермедика, 1997. - С.35-47.

14. Семченко В., Хаютин В.М., Герова М. и др. Чувствительность малой артерии мышечного типа к скорости кровотока: реакция самоприспособления просвета артерии // Физиол. журн. СССР. - 1979. - №2. - С.291-298.

15. Хадарцев А.А. Биофизико-химические процессы в управлении биологическими системами // Вестник новых медицинских технологий. - 1999. - Т. IV. - №2. - С.34-37.

16. Хаютин В.М., Лукошкова Е.В., Рогоза А.И., Никольский В.П. Отрицательные обратные связи в патогенезе первичной артериальной гипертонии: механочувствительность эндотелия // Физиолог. журн. - 1993. - №8. - С.1-12.

17. Шафер М.Ж., Мареев В.Ю. Роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией, с сохранением функции левого желудочка // Кардиология. - 1999. - Т. 39. - С.75-84.

18. Cannon R.O. Does coronary endothelial dysfunction cause myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary artery disease? // Cirulation. - 1997. - V.96. - P.3251-3254.

19. Celermajer D.S., Sorensen K.S., Gooch V.M. et al. Non - invasive detection of endothelial dysfunction in children end adults at rick atherosclerosis // Lancet. - 1992. - V.340. - P.1111-1115.

20. Fukao M., Mason H.S., Britton F.C. et al. Cyclic GMP - dependent protein kinase activates cloned BKCa channes expressed in mammain cells by direct phosphorykation at serine // Biol. Chem. - 1999. - V.274. - P.10927-10935.

21. Furchgott R.E., Ignore L.S., Murad F. Nutrie oxide as a signaling molecule in the cardiovasenlar system. // Press Releause: The 1998 Nobel Prize in Physiology of Medicine. - Webmaster.

22. Killy D.G., Baffigand S.L., Smith T.W. Nitric oxide and Cardiac function // Circulat. Res. - 1996. - V.79. - P.363-380.

Ч то является причиной развития метаболического синдрома и инсулинорезистентности (ИР) тканей? Какова связь между ИР и прогрессированием атеросклероза? На эти вопросы пока не получено однозначного ответа. Предполагают, что первичным дефектом, лежащим в основе развития ИР, является дисфункция эндотелиальных клеток сосудов.

Эндотелий сосудов представляет собой гормонально активную ткань, которую условно называют самой большой “эндокринной железой” человека. Если выделить из организма все клетки эндотелия, их вес составит приблизительно 2 кг, а общая протяженность - около 7 км. Уникальное положение клеток эндотелия на границе между циркулирующей кровью и тканями делает их наиболее уязвимыми для различных патогенных факторов, находящихся в системном и тканевом кровотоке. Именно эти клетки первыми встречаются с реактивными свободными радикалами, с окисленными липопротеинами низкой плотности, с гиперхолестеринемией, с высоким гидростатическим давлением внутри выстилаемых ими сосудов (при артериальной гипертонии), с гипергликемией (при сахарном диабете). Все эти факторы приводят к повреждению эндотелия сосудов, к дисфункции эндотелия, как эндокринного органа и к ускоренному развитию ангиопатий и атеросклероза. Перечень функций эндотелия и их нарушений перечислены в таблице 1.

Функциональная перестройка эндотелия при воздействии патологических факторов проходит несколько стадий:

I стадия - повышенная синтетическая активность клеток эндотелия, эндотелий работает как “биосинтетическая машина”.

II стадия - нарушение сбалансированной секреции факторов, регулирующих тонус сосудов, систему гемостаза, процессы межклеточного взаимодействия. На этой стадии нарушается естественная барьерная функция эндотелия, повышается его проницаемость для различных компонентов плазмы.

III стадия - истощение эндотелия, сопровождающееся гибелью клеток и замедленными процессами регенерации эндотелия.

Из всех факторов, синтезируемых эндотелием, роль “модератора” основных функций эндотелия принадлежит эндотелиальному фактору релаксации или оксиду азота (NO). Именно это соединение регулирует активность и последовательность “запуска” всех остальных биологически-активных веществ, продуцируемых эндотелием. Оксид азота не только вызывает расширение сосудов, но и блокирует пролиферацию гладкомышечных клеток, препятствует адгезии клеток крови и обладает антиагрегантными свойствами. Таким образом, оксид азота является базовым фактором антиатерогенеза.

К сожалению, именно NO-продуцирующая функция эндотелия оказывается наиболее ранимой. Причина тому - высокая нестабильность молекулы NO, являющейся по природе своей свободным радикалом. В результате благоприятное антиатерогенное действие NO нивелируется и уступает место токсическому атерогенному действию других факторов поврежденного эндотелия.

В настоящее время существуют две точки зрения на причину эндотелиопатии при метаболическом синдроме . Сторонники первой гипотезы утверждают, что дисфункция эндотелия вторична по отношению к имеющейся ИР, т.е. является следствием тех факторов, которые характеризуют состояние ИР - гипергликемии, артериальной гипертонии, дислипидемии. При гипергликемии в эндотелиальных клетках активируется фермент протеинкиназа-С, который увеличивает проницаемость сосудистых клеток для белков и нарушает эндотелий-зависимую релаксацию сосудов. Кроме того, гипергликемия активирует процессы перекисного окисления, продукты которого угнетают сосудорасширяющую функцию эндотелия. При артериальной гипертонии повышенное механическое давление на стенки сосудов приводит к нарушению архитектоники эндотелиальных клеток, повышению их проницаемости для альбумина, усилению секреции сосудосуживающего эндотелина-1, ремоделированию стенок сосудов. Дислипидемия повышает экспрессию адгезивных молекул на поверхности эндотелиальных клеток, что дает начало формированию атеромы. Таким образом, все перечисленные состояния, повышая проницаемость эндотелия, экспрессию адгезивных молекул, снижая эндотелий-зависимую релаксацию сосудов, способствуют прогрессированию атерогенеза.

Сторонники другой гипотезы считают, что дисфункция эндотелия является не следствием, а причиной развития ИР и связанных с ней состояний (гипергликемии, гипертонии, дислипидемии). Действительно, для того чтобы соединиться со своими рецепторами, инсулин должен пересечь эндотелий и попасть в межклеточное пространство. В случае первичного дефекта эндотелиальных клеток трансэндотелиальный транспорт инсулина нарушается. Следовательно, может развиться состояние ИР. В таком случае ИР будет вторичной по отношению к эндотелиопатии (рис. 1).

Рис. 1. Возможная роль дисфункции эндотелия в развитии синдрома инсулинорезистентности

Для того, чтобы доказать эту точку зрения, необходимо исследовать состояние эндотелия до появления симптомов ИР, т.е. у лиц с высоким риском развития метаболического синдрома. Предположительно, к группе высокого риска формирования синдрома ИР относятся дети, родившиеся с низким весом (менее 2,5 кг). Именно у таких детей впоследствии в зрелом возрасте появляются все признаки метаболического синдрома. Связывают это с недостаточной внутриутробной капилляризацией развивающихся тканей и органов, включая поджелудочную железу, почки, скелетную мускулатуру. При обследовании детей в возрасте 9-11 лет, родившихся с низким весом, было обнаружено достоверное снижение эндотелий-зависимой релаксации сосудов и низкий уровень антиатерогенной фракции липопротеидов высокой плотности, несмотря на отсутствие у них других признаков ИР. Это исследование позволяет предположить, что, действительно, эндотелиопатия первична по отношению к ИР.

До настоящего времени не получено достаточных данных в пользу первичной или вторичной роли эндотелиопатии в генезе ИР. В то же время неоспоримым является факт, что эндотелиальная дисфункция является первым звеном в развитии атеросклероза, связанного с синдромом ИР . Поэтому поиск терапевтических возможностей восстановления нарушенной функции эндотелия остается наиболее перспективным в предупреждении и лечении атеросклероза. Все состояния, входящие в понятие метаболического синдрома (гипергликемия, артериальная гипертония, гиперхолестеринемия) усугубляют дисфункцию эндотелиальных клеток. Поэтому устранение (или коррекция) этих факторов безусловно будет способствовать улучшению функции эндотелия. Перспективными препаратами, позволяющими улучшить функцию эндотелия, остаются антиоксиданты, устраняющие повреждающее воздействие окислительного стресса на клетки сосудов, а также лекарства, повышающие продукцию эндогенного оксида азота (NO), например, L-аргинин.

В таблице 2 перечислены препараты, у которых доказано антиатерогенное действие посредством улучшения функции эндотелия. К ним относятся: статины (симвастатин ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (в частности, эналаприл ), антиоксиданты, L-аргинин, эстрогены.

Экспериментальные и клинические исследования по выявлению первичного звена в развитии ИР продолжаются. Одновременно идет поиск препаратов, способных нормализовать и сбалансировать функции эндотелия при различных проявлениях синдрома инсулинорезистентности. В настоящее время стало совершенно очевидно, что тот или иной препарат только в том случае сможет оказать антиатерогенное воздействие и предупредить развитие сердечно-сосудистых заболеваний, если он прямо или опосредованно восстанавливает нормальную функцию эндотелиальных клеток.

Симвастатин -

Зокор (торговое название)

(Merck Sharp & Dohme Idea)

Эналаприл -

Веро-эналаприл (торговое название)

(Верофарм ЗАО)

Нарушение функционального состояния эндотелия сосудов в клинических условиях можно диагностировать по биохимическим и функциональным маркерам. К биохимическим маркерам поврежденного эндотелия относятся повышение концентрации в крови биологически активных веществ, синтезируемых эндотелием или экспрессируемых на его поверхности.

Наиболее значимые из них:

Фактор Виллебранда;

Эндотелии-1;

Молекулы адгезии (Е-селектин, Р-селектин, VCAM-1 и др.);

Тканевой активатор плазминогена;

Тромбомодулин;

Фибронектин.

Фактор Виллебранда (vWf) - это гликопротеин, синтезируемый эндотелиальными клетками сосудов. Его концентрация в плазме крови в норме не превышает 10 мкг/мл. Фактор Виллебранда необходим для нормального функционирования фактора VIII свертывания крови. Другой важной функцией фактора VIII является образование агрегатов из тромбоцитов в местах поврежденного эндотелия. В этих случаях происходят связывание vWf с субэндотелием и образование мостика между поверхностью субэндотелия и тромбоцитами. Значение vWf в регуляции системы гемостаза подтверждается также тем, что при врожденной неполноценности или дисфункции этого белка развивается достаточно часто наблюдаемое заболевание - болезнь Виллебранда. В ряде проспективных исследований, выполненных в последние годы, показано, что высокий уровень vWf у лиц с сердечно-сосудистой патологией может быть важным для прогноза вероятности инфаркта миокарда и летального исхода. Считается, что уровень vWf отражает степень поражения сосудистого эндотелия. Вопеи и соавт. первыми предложили определять уровень vWf в плазме для оценки степени повреждения сосудистого эндотелия. Предложенная ими гипотеза основывалась на том, что у больных с облитерирующим атеросклерозом конечностей или септицемией повышенный уровень vWf прямо отражал обширность сосудистого поражения. В последующих исследованиях показано повышение уровня vWf при разных клинических состояниях с повреждением эндотелиальных клеток и обнажением субэндотелиального слоя (при АГ, острой и хронической почечной недостаточности, ДН и васкулите).

Данные, полученные в отделении нефропатии ГУ ЭНЦ РАМН, указывают на то, что по мере нарастания тяжести АГ и диабетического поражения почек увеличивается концентрация vWf в плазме крови, что свидетельствует о тяжелом повреждении сосудистого эндотелия (рис. 5.3).

Эндотепин-l. В 1988 г. М. Yanagisawa и соавт. охарактеризовали вазоконстриктор эндотелиального происхождения как пептид, состоящий из 21 аминокислотного остатка, и назвали его эндотелином. Дальнейшие исследования показали, что существует семейство эндо- телинов, которое состоит по меньшей мере из 4 эндотелиновых пептидов со сходной химической структурой. В настоящее время изуче-

на химическая структура эндотелина-1, эндотелина-2 и эндотелина-3. Большая часть (до 70-75 %) эндотелина-1 секретируется эндотелиальными клетками в направлении гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Связывание эндотелина-1 со специфическими рецепторами на мембранах гладкомышечных клеток приводит к их сокращению и, в конечном счете, к вазоконстрикции. В экспериментах на животных показано, что in vivo эндотелины являются самыми мощными из известных в настоящее время вазоконстрикторных факторов.

В исследовании, проведенном в ГУ ЭНЦ РАМН, мы показали, что у больных СД концентрация эндотелина-1 возрастает по мере нарастания тяжести ДН и АГ (рис. 5.4).

Молекулы адгезии. Маркерами активированного эндотелия и лейкоцитов являются растворимые формы адгезивных молекул в сыворотке крови (Adams, 1994). Наибольшую диагностическую значимость имеют молекулы адгезии семейств селектинов и иммуноглобулинов (Е-селектин, межклеточные молекулы - ICAM-1, -2, -3 и поверхностная молекула адгезии - VCAM-1).

Е-селектин, или ELAM-1 (англ. Endothelial Leucocyte Adhesion Molecule) - адгезивная молекула, выявляемая на эндотелиальных клетках. При воздействии повреждающих факторов активированный эндотелий синтезирует и экспрессирует эту молекулу, что создает предпосылки для последующего рецепторного взаимодействия, реализующегося в адгезии лейкоцитов и тромбоцитов с развитием стаза крови.

ICAM-1 (англ. Intercellular Adhesion Molecule, CD54) - адгезивная молекула гемопоэтических и негемопоэтических клеток. Усиливает

экспрессию этой молекулы воздействие IL-2, фактора некроза опухолей a. ICAM-1 может существовать в мембраносвязанной и растворимой (сывороточной) формах (sICAM-1). Последняя появляется в сыворотке крови в результате протеолиза и слущивания ICAM-1 с мембраны ICAM-1 -позитивных клеток. Количество сывороточной sICAM-1 коррелирует с выраженностью клинических проявлений заболевания и может служить признаком активности процесса.

VCAM-1 (англ. Vascular Cellular Adhesion Molecule, CD106) - молекула адгезии сосудистых клеток, экспрессируется на поверхности активированного эндотелия и других типах клеток. Появление растворимой биологически активной формы sVCAM-І в сыворотке также может происходить в результате протеолиза и отражать активность процесса.

Перечисленные молекулы адгезии (Е-селектин, 1САМ-1 и VCAM-1) рассматриваются как возможные основные маркеры, отражающие процесс активации эндотелиальных клеток и лейкоцитов.

Нарастание микрососудистых осложнений и АГ при СД сопровождается увеличением экспрессии адгезивных молекул, указывающим на тяжелое и необратимое повреждение клеток эндотелия .

Функциональным маркером поврежденного эндотелия является нарушение эндотелийзависимой вазодилатации сосудов, сохранность которой обеспечивается секрецией NO. Именно ему принадлежит роль модератора основных функций эндотелия. Это соединение регулирует активность и последовательность запуска всех остальных биологически активных веществ, продуцируемых эндотелием. NO не только вызывает расширение сосудов, но и блокирует пролиферацию гладкомышечных клеток, препятствует адгезии клеток крови и обладает антиагрегантными свойствами. Таким образом, NO является базовым фактором антиатерогенеза.

К сожалению, NO-продуцирующая функция эндотелия наиболее ранима. Причиной этому является высокая нестабильность молекулы NO, по природе своей свободного радикала. В результате благоприятное антиатерогенное действие NO нивелируется и уступает токсическому атерогенному действию других факторов поврежденного эндотелия.

Вследствие высокой нестабильности молекулы NO прямое измерение его концентрации в крови практически невозможно. Поэтому для оценки NO-синтетической функции эндотелия используется непрямой и неинвазивный метод, основанный на изучении ответа эндотелия на различные стимулы (в частности, на реактивную гиперемию). При этом исследуется изменение диаметра плечевой или лучевой артерии (при помощи высокоразрешающей ультразвуковой допплерографии) в ответ на ее кратковременное пережатие (5 мин) с помощью пневматической манжеты. Расширение плечевой артерии после такого пережатия обусловлено выделением NO эндотелием артерий. Доказательства именно эндотелиальной зависимости расширения артерий получено в исследованиях с использованием специфического ингибитора NO - L-NMMA, который снижал почти на 70 % наблюдаемый эффект расширения. В норме эндотелийзависимое расширение плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию составляет 8-10 %. Уменьшение этого показателя свидетельствует о низкой продукции NO эндотелием сосудов.

В исследовании, проведенном в ГУ ЭНЦ РАМН, убедительно продемонстрировано, что по мере нарастания тяжести АГ и ДН снижается эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии, что свидетельствует о выраженном нарушении функции эндотелия у этих больных .

Текущая страница: 19 (всего у книги 49 страниц) [доступный отрывок для чтения: 33 страниц]

10.5. Дисфункция эндотелия и ее маркеры

Дисфункция эндотелия является одним из наиболее важных патогенетических механизмов многих заболеваний сердечно-сосудистой системы. В частности, дисфункция эндотелия может вызывать спазм сосудов, усиленное тромбообразование и усиленную адгезию лейкоцитов к эндотелию, что сопровождается нарушением регионарного кровообращения и микроциркуляции. Причинами эндотелиальной дисфункции могут быть различные факторы:

– генетические особенности;

– возрастные изменения;

– дислипопротеинемия (гиперхолестеринемия);

– гиперцитокинемия;

– гипергомоцистеинемия;

– гипергликемия;

– гемодинамический фактор (гипертензия, ишемия, венозный застой);

– эндогенные интоксикации (почечная печеночная недостаточность, панкреатит и др.);

– экзогенные интоксикации (курение и др.).

В широком смысле эндотелиальная дисфункция может быть определена как:

– образование конформационно измененных эндотелиальных факторов;

– уменьшение образования эндотелиальных факторов;

– нерегулируемое образование эндотелиальных факторов.

В последнее время сложилось более узкое представление об эндотелиальной дисфункции как о состоянии эндотелия, при котором имеется недостаточная продукция оксида азота. Поскольку оксид азота принимает участие в регуляции практически всех функций эндотелия (регуляция сосудистого тонуса, тромборезистентность сосудов, регуляция адгезии лейкоцитов и проницаемости сосудов), а кроме того, является фактором, наиболее чувствительным к повреждению, такое представление о дисфункции эндотелия достаточно корректно, хотя и не является полным. Важнейшим фактором нарушения образования и/или биодоступности оксида азота является избыточное образование активных форм кислорода, что наблюдается при многих заболеваниях.

Кроме понятия «дисфункция эндотелия» необходимо выделить также понятия «стимуляция эндотелия» (при которой под действием различных факторов происходит увеличение активности eNOS, циклооксигеназы-1 и других ферментов эндотелиоцитов с увеличением образования оксида азота, простациклина и других БАВ, а также высвобождение накопленных в эндотелиоцитах факторов), и «активация эндотелия», сопровождающиеся экспрессией генов и активацией синтетических процессов в эндотелиоцитах.

В клинической практике функциональную активность эндотелия оценивают преимущественно с помощью инструментальных методов. Для этого исследуют эндотелийзависимую вазодилатацию при фармакологических пробах (например, с ацетилхолином), пробе с реактивной гиперемией (по изменению напряжения сдвига при прекращении/восстановлении кровотока по плечевой артерии), пробе с холодовым или ментальным стрессом (при исследовании кровотока в миокарде) и некоторых других.

Другим методом оценки выраженности эндотелиальной дисфункции является лабораторная диагностика – оценка содержания в крови различных веществ, образующихся в эндотелии (табл. 10.5). В настоящее время существуют методики определения в крови практически всех известных веществ, образующихся в эндотелии, однако не все показатели имеют одинаковую диагностическую ценность, поскольку значительная часть маркеров эндотелиальной дисфункции образуется не только в эндотелии, но и в других клетках.

По скорости образования в эндотелии различных факторов (что связано во многомисихструктурой), а также по преимущественному направлению секреции этих веществ (внутриклеточная или внеклеточная) можно разделить вещества эндотелиального происхождения на следующие группы.

Факторы, постоянно образующиеся в эндотелии и выделяющиеся из клеток в базолатеральном направлении или в кровь, например NO, простациклин. Скорость образования этих факторов связана с быстро меняющимися условиями регуляции, в частности с изменением напряжения сдвига или действием вазоактивных веществ, цитокинов. Почти любое повреждение эндотелия сопровождается либо нарушением синтеза, либо снижением биодоступности этой группы веществ. В то же время при этом в эндотелии образуются индуцируемые синтаза оксида азота и циклооксигеназа-2, что приводит к значительному повышению выработки NO и простациклина.

Таблица 10.5

Маркеры эндотелия, изменение концентрации которых в крови является признаком эндотелиальной дисфункции

Факторы, накапливающиеся в эндотелии и выделяющиеся из него при стимуляции (фактор Виллебранда, Р-селектин, тканевой активатор плазминогена). При действии катехоламинов, гистамина, тромбина, активированных фрагментов системы комплемента, цитокинов, вазопрессина и других происходит высвобождение фактора Виллебранда и t-PA в кровь, перемещение на мембрану эндотелиоцита Р-селектина с незначительным поступлением его в кровь (растворенный Р-селектин). Эти факторы могут попадать в кровь не только при стимуляции эндотелия, но и при его активации и повреждении.

Факторы, синтез которых в нормальных условиях практически не происходит, однако резко увеличивается при активации эндотелия (эндотелин-1, ICAM-1, VCAM-1, E-селектин, PAI-1). Эти факторы либо экспрессируются на эндотелиоцитах (ICAM-1, VCAM-1, E-селектин) и частично выделяются в кровь (растворимые ICAM-1, VCAM-1, E-селектин), либо секретируются (эндотелин-1, PAI-1).

Факторы, являющиеся внутриклеточными белками (тканевой фактор, аннексин-V) либо являющиеся мембранными рецепторами эндотелия (тромбомодулин, рецептор протеина С). Высвобождение этих факторов в кровь наблюдается при повреждении эндотелия и апоптозе.

Таким образом, можно выделить несколько вариантов изменения функциональной активности эндотелия:

– дисфункция эндотелия (уменьшение синтеза факторов первой группы, синтез конформационно измененных эндотелиальных факторов, или нерегулируемый синтез эндотелиальных факторов);

– стимуляция эндотелия (повышение содержания в крови факторов второй группы);

– активация эндотелия (повышение содержания в крови факторов 1 – 3 групп). Косвенным методом оценки состояния эндотелия является исследование содержания в крови факторов, повреждающих эндотелий, уровень которых коррелирует с эндотелиальной дисфункцией. К таким факторам (медиаторам повреждения эндотелия) относятся:

– гиперхолестеринемия (уровень липопротеинов низкой плотности, липопротеинов очень низкой плотности);

– С-реактивный белок;

– антифосфолипидные антитела;

– ангиотензин-II;

– гипергомоцистеинемия;

– асимметричный диметиларгинин (ADMA);

– липопротеин (а);

– ксантиноксидаза;

– цитокины (ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-8 и др.).

Как правило, в конкретной клинической ситуации имеется сразу несколько вариантов изменения функциональной активности эндотелия, поэтому в крови присутствуют самые различные эндотелиальные факторы. В связи с этим, все вышеописанные изменения нередко объединяются термином «дисфункция эндотелия». Дисфункция эндотелия может быть самостоятельной причиной нарушения кровообращения в органе, поскольку нередко провоцирует ангиоспазм или тромбоз сосудов, что, в частности, наблюдается при некоторых формах ишемической болезни сердца. С другой стороны, нарушения регионарного кровообращения (ишемия, венозный застой) тоже могут приводить к дисфункции эндотелия. Однако, поскольку проявления дисфункции при различных заболеваниях имеют свою специфику, как и степень нарушения образования в эндотелии отдельных эндотелиальных факторов, целесообразно выделить следующие типовые формы дисфункции эндотелия:

– вазомоторная : нарушение образования оксида азота, простациклина, EDHF, повышение синтеза эндотелина-1. Эта форма дисфункции является важным звеном патогенеза развития артериальной гипертензии, ангиоспастической ишемии;

– гемостатическая : изменение образования тромбогенных и атромбогенных эндотелиальных факторов, что, например, наблюдается при артериальном и венозном тромбозе, болезни Виллебранда и других;

– адгезионная : гиперэкспрессия эндотелиальных молекул адгезии, гиперцитокинемия, системная воспалительная реакция, септический шок;

– ангиогенная : избыточное образование ангиогенных факторов, возможно, изменение чувствительности эндотелия к ангиогенным факторам (опухолевый рост, хроническое воспаление).

Выделение отдельных форм дисфункции эндотелия имеет определенное практическое значение для оптимизации подходов к ее фармакологической коррекции. Данные формы эндотелиальной дисфункции редко существуют изолированно, но, как правило, доминируют при том или другом заболевании. Не исключено, что различные формы эндотелиальной дисфункции возникают в связи с преимущественным действием различных медиаторов дисфункции эндотелия.

На основании экспериментальных и клинических исследований мы полагаем, что системные изменения функциональной активности эндотелия – один из механизмов генерализации патологических процессов. Дальнейшее исследование эндотелиальной дисфункции, ее форм, и их зависимость от профиля факторов, влияющих на эндотелий, является перспективным направлением исследований в медицине.

Литература

Дисфункция эндотелия. Патогенетическое значение и методы коррекции / под ред. проф. Н. Н. Петрищева. – СПб.: ИИЦ ВМА, 2007. – 296 с.

Aird W. C. Spatial and temporal dynamics of the endothelium // J. Thromb. Haemost. – 2005. – № 3(7). – P. 1392 – 1406.

Boger R. H. Asymmetric Dimethylarginine, an Endogenous Inhibitor of Nitric Oxide Synthase, Explains the «L-Arginine Paradox» and Acts as a Novel Cardiovascular Risk // Factor. J. Nutr. – 2004. – Vol. 134 – P. 2842 – 2847.

Harder D. R . . Cytochrome P450 metabolites of arachidonic acid as intracellular signaling molecules in vascular tissue // J. Vasc. Res. – 1997. – Vol. 34(3). – P. 237 – 243.

Mateo A. N., Artinano A. A . Highlights on endothelins: a review // Pharmacol. Res. – 1997. – Vol. 36 (5). – P. 339 – 351.

Silva P. M . From endothelial dysfunction to vascular occlusion: role of the renin-angiotensin system // Rev. Port. Cardiol. – 2010. – 29(5). – P. 801 – 824.

Wong W. T . . Endothelial dysfunction: the common consequence in diabetes and hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2010. – Vol. 55(4). – P. 300 – 307.

ТЕМА 11
КАХЕКСИЯ КАК ТИПОВОЙ КЛИНИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

В настоящее время многими авторами отождествляются понятия «истощение» и «кахексия». Однако при изучении процессов, лежащих в основе развития этих двух патологических состояний, можно сделать вывод об их принципиальном различии. Процессы, включающиеся при истощении, направлены на максимально адекватное поддержание жизнедеятельности организма в условиях стресса, то есть механизм истощения – это адаптационный механизм, нацеленный на сохранение гомеостаза. Кахексия же – состояние, возникающее в изначально больном организме, является следствием заболевания.

Истощение – это патологическое состояние при недостаточном или полном прекращении поступления пищи, которое на определенной стадии развития характеризуют расстройства деятельности всех функциональных систем, а также дефицит массы (при истощении дефицит жировой ткани может составлять 20 – 25 % и более, при развитии кахексии – ниже 50 %) и энергии во всех органах и клеточных элементах организма. Основное звено патогенеза, которое можно представить как низкую, относительно потребностей клеток, доставку к ним питательных веществ, источников свободной энергии и субстратов для анаболических процессов.

11.1. Этиология

Различают экзогенные и эндогенные причины истощения.

К экзогенным причинам относятся:

– абсолютное, полное, неполное и частичное голодание;

– низкая калорийность пищи, не способная восполнить энергозатраты организма.

Абсолютное голодание – это экзогенное голодание при полном отсутствии пищи и воды. Полное – это голодание при отсутствии пищи, но с сохранением питья. Неполное голодание характеризуется питанием, недостаточным для удовлетворения потребностей организма в нутриентах. Частичное голодание – непоступление одного или нескольких пищевых веществ: белков, жиров, минеральных веществ и витаминов. Данный вид голодания в чистом виде возможен только в эксперименте. В настоящее время голодание выходит за рамки биологической проблемы, в большей степени оно зависит от социальных условий. В слаборазвитых странах постоянно испытывают голод большие массы людей, 40 % из них составляют дети. Даже в странах с высоким уровнем развития голодание возможно при стихийных бедствиях, военных конфликтах, техногенных катастрофах.

Эндогенными причинами истощения являются факторы, связанные с различными заболеваниями. Их подразделяют на первичные и вторичные.

Первичные причины связаны с патологическими состояниями, подавляющими синтез нейропептида Y в гипоталамусе (травмы мозга, ишемия гипоталамуса, нервно-психические расстройства) и вызывающих гипосенситизацию клеток-мишеней к нейропептиду Y.

Кахексия на данный момент считается распространенным и опасным осложнением различных хронических заболеваний, с которым связывают неблагоприятный прогноз (табл. 11.1). Кахексия (wasting desease syndrome) – комплексный метаболический синдром, связанный с основным заболеванием и характеризующийся потерей мышечной массы или без потери массы жировой ткани.

Таблица 11.1

Заболевания, характеризующиеся наличием кахексии

Диагностика. При выборе критериев дифференциальной диагностики следует руководствоваться представлениями о патогенезе данных состояний. Большая часть критериев отображена в табл. 11.2.

Таблица 11.2

Показатели истощения и кахексии

Примечания : «–» – снижение показателя; «+» – повышение показателя; «0» – отсутствие изменений.

Оценка потери массы тела – один из самых доступных в практике критериев, но, к сожалению, не самый информативный. Следует понимать, что потеря массы тела у истощенного происходит в основном за счет расходования организмом жиров, и только в далеко зашедших случаях организм начинает использовать белки в качестве источника энергии. У больных же, страдающих кахексией, потеря веса может быть в принципе не так заметна, но происходит она за счет белков (в основном белков миофибрилл поперечнополосатой мускулатуры). Необходимо указать, что кахексия зачастую может сопровождаться и истощением, так как в силу определенных причин у больных кахексией происходит снижение аппетита.

Следующий часто упоминаемый в литературе критерий является логичным дополнением первого – это улучшение самочувствия больного в результате полноценного питания. Для истощенных больных полноценное питание является необходимым условием успешности лечения, в то время как для страдающих кахексией оно не приносит желаемых результатов.

При истощении снижается концентрация глюкозы в крови, содержание инсулина в крови также уменьшено. При кахексии в организме развивается резистентность к инсулину, и, несмотря на достаточное поступление глюкозы, ее усваивания не происходит. У больных с кахексией наблюдается повышение секреции таких веществ как, например, кортизол и миостатин, отвечающих за активацию катаболических реакций в организме.

Истощение характеризуется отсутствием как синтеза, так и распада белка (если речь идет не о заключительной стадии истощения). А для кахексии характерен усиленный распад белков (в крови могут быть обнаружены специфические маркеры), а также активный синтез в печени белков острой фазы.

Основной обмен при истощении, как это следует из вышесказанного, снижен, а при кахексии – повышен. Такое состояние при кахексии также называют гиперметаболизмом.

С клинической точки зрения предлагается следующая схема диагностики.

Кахексия диагностируется, если выполняются все следующие условия:

– менее чем за 12 месяцев происходит потеря более 50 % исходной массы тела;

– присутствует сопутствующее заболевание (см. табл. 11.1);

– наблюдаются следующие изменения: снижение двигательной способности мышечного аппарата, усталость, анорексия, измененные биохимические показатели крови (содержание белков острой фазы, инсулина, кортизола).

11.2. Патогенез истощения

В развитии полного голодания принято выделять три периода.

В первом, начальном периоде , который длится 5 – 7 дней, отмечается повышение основного обмена с увеличением энергетических затрат, а также наибольшая потеря веса за сутки. Основные жизненные процессы поддерживаются за счет депо углеводов в печени и мышцах. Этот период характеризуется: снижением уровня глюкозы в крови, уменьшением выработки инсулина и повышением уровня глюкагона, который в свою очередь способствует процессу гликогенолиза в печени. При снижении запасов гликогена, а также концентрации глюкозы и других нутриентов, секреция инсулина падает до базального уровня и происходит возбуждение пищевого центра на уровне латеральных ядер гипоталамуса – центра голода. Активность этого центра возрастает под действием нейропептида Y. Снижение массы жира приводит к снижению выделения гормона лептина, усиливается чувство голода, который, в свою очередь, активирует симпатический отдел автономной нервной системы. В результате растет секреция гормонов-антагонистов инсулина. Возникает изменение соотношения секреции инсулина и гормонов с преимущественно катаболическим действием, что стимулирует гликогенолиз, липолиз, протеолиз и глюконеогенез при угнетении гликогенообразования, синтеза жиров и белков. В процессе голодного стресса, в период экстренной адаптации, наибольшее влияние оказывают гормоны: адренокортикотропный, вазопрессин, глюкокортикоиды, катехоламины.

Адренокортикотропный гормон вызывает усиление липолиза, увеличивает синтез соматотропного гормона и одновременно тормозит синтез мочевины печенью. Действие соматотропного гормона направлено на усиление использования аминокислот в качестве энергетического субстрата, а также усиление процессов катаболизма жиров и подавление синтеза инсулина. Наряду с этими процессами под действием глюкокортикоидов усиливаются процессы глюконеогенеза из аминокислот, которые транспортируются из мышц в печень. На фоне этих процессов синтез белка в соединительной ткани, коже, жировой ткани, лимфоидных органах тормозится. Вазопрессин на начальных этапах голодания усиливает липолиз и захват жирных кислот печенью, но тормозит синтез кетоновых тел.

Таким образом, первый период голодания характеризуется усилением процессов глюконеогенеза из депо жировой, а также соединительной ткани и скелетных мышц (табл. 11.3).

При длительном полном голодании только нейроны головного и спинного мозга используют глюкозу как энергетический субстрат. Клетки всех других тканей и органов для биологического окисления утилизируют свободные жирные кислоты и кетоновые тела (бета-гидроксимасляная и ацетоуксусная кислоты).

Снижение процесса дезаминирования и переаминирования, начало усвоения мозгом кетоновых тел в качестве энергетического субстрата являются показателями начала второго периода (фазы стабильной долговременной адаптации по А. Ш. Зайчику и Л. П. Чурилову).

Таблица 11.3

Стадии приспособительных изменений обмена веществ в органах и тканях при голодании

При полном голодании, длящемся более 72 ч, падает выделение азота с мочой. Это свидетельствует о падении утилизации белка как источника свободной энергии. Таким образом, начало этого периода характеризуется снижением потребления аминокислот в процессе глюконеогенеза и нарастанием синтеза кетоновых тел. Нарастание кетоацидоза идет, в основном, за счет окисления липидов на фоне угнетения основных ферментов цикла Кребса. В большинстве органов развиваются патологические изменения, возникает нарушение водно-солевого равновесия (потеря калия, фосфатов, кальция). В плазме крови увеличивается концентрация холестерина, особенно липопротеидов очень низкой плотности, связанных с нарушением метаболизма печени. Это может обусловить развитие артериальной гипертензии. Интенсивность обмена веществ в целом снижена, происходит торможение окислительных процессов в митохондриях, развивается гипоэнергетическое состояние.

При продолжении голодания нарастает атрофия органов (в наименьшей степени снижается масса сердечной мышцы и мозга). Прогрессируют процессы торможения в нервной системе, со стороны сердечно-сосудистой системы возможны развития аритмий. Отмечается анемия, гипопротеинемия (в первую очередь сокращается фракция альбуминов).

Третий период (терминальный период декомпенсации) наблюдается при потере 40 – 50 % массы тела при полном использовании запасов жира. Этот период характеризуется распадом белков внутренних органов, распадом нуклеиновых кислот клеточных ядер, приводящих к усилению выделения с мочой азота мочевины, аминокислот, калия, фосфора. Постепенно нарастает угнетение центральной нервной системы, развивается коматозное состояние и гибель организма.

Таким образом, физиологическую адаптацию к экзогенному голоданию характеризует известная стадийность изменений обмена веществ со сменой основных источников свободной энергии, высвобождаемой при биологическом окислении и улавливаемой клеткой в виде макроэргов.

Поскольку голодание является непосредственной угрозой для жизни, различные системы организма пытаются защитить его от этой опасности. В связи с этим усиление чувства голода является стимулом для активизации поиска пищи (рис. 11.1).

Содержание инсулина, ключевого гормона гомеостаза, снижается в крови при голодании вследствие гипогликемии (повышается при возобновлении питания) и является основным фактором, обуславливающим переключение метаболизма с углеводного субстрата на жировой. Такое изменение обмена веществ обеспечивается разнообразными биохимическими процессами в жировой ткани, мышцах и печени. Инсулин влияет на аппетит, расходование энергии и нейроэндокринный статус организма. Проникая через гематоэнцефалический барьер, инсулин подавляет экспрессию нейропептида Y, который синтезируется в гипоталамусе и является основным активатором аппетита. Таким образом, при пониженном уровне инсулина в крови синтезируется нейропептид Y, вследствие чего повышается аппетит и корректируется энергетический баланс.

Грелин – гормон, синтезируемый в основном клетками желудка. Основным эффектом действия этого гормона является стимуляция выработки соматотропина. Грелин обладает и центральным действием, в результате чего усиливается чувство голода. Установлено, что грелин способен блокировать действие лептина. Лептин – гормон цитокинового типа, секретируемый, главным образом, адипоцитами.

Рис. 11.1 . Взаимодействие гормонов, влияющих на аппетит

В норме он снижает аппетит, воздействуя на гипоталамус и подавляя экспрессию нейропептида Y. При голодании уровень лептина быстро снижается, что ведет к уменьшению энергозатрат, усилению чувства голода. Было выяснено, что лептин уменьшает секрецию инсулина и может вызывать резистентность к нему. Лептин подавляет влияние инсулина на жировую клетчатку по принципу обратной связи, то есть выступает в качестве антагониста инсулина. Еще одним эффектом лептина является его воздействие на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Лептин блокирует активацию данной системы (во время голодания этот блок исчезает) за счет снижения его содержания в крови и повышает секрецию глюкокортикоидных гормонов, в частности кортизола у человека. Глюкокортикоиды активируют глюконеогенез в печени, что необходимо для обеспечения глюкозой головного мозга в условиях ее ограниченного поступления в организм. В терминальной стадии голодания повышение концентрации кортизола может означать активацию протеолиза в мышцах для переработки аминокислот в глюкозу.

В ряде исследований показано, что снижение содержания лептина в крови при голодании сопровождается также снижением содержания тироксина. Поскольку тироксин является основным регулятором скорости основного обмена, а точнее, активатором катаболизма и стимулятором деления клеток, то снижение его концентрации в крови при голодании благоприятно для организма. На более поздних стадиях голодания могут проявляться отрицательные последствия гипотиреоза. Известно, что in vitro лептин индуцирует пролиферацию и блокирует апоптоз наивных Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти, активирует продукцию цитокинов макрофагами, способствует заживлению ран, ангиогенезу. Таким образом, лептин играет роль иммуномодулятора, и при недостатке его в крови человек становится более восприимчивым к инфекциям. Из вышесказанного следует, что лептин играет определенную роль в изменении процессов метаболизма при голодании.

Внешними проявлениями истощения, помимо исхудания, являются слабость и значительная утомляемость при обычной работе, ухудшение когнитивных функций. Гипотермия нарастает по мере увеличения степени истощения. Вышеперечисленные симптомы являются прямым следствием гипотиреоза.

Еще одним проявлением гипотиреоза у истощенных является брадикардия, доходящая в тяжелых случаях до 30 ударов в минуту, и понижение артериального давления. Данные клинические проявления обусловлены также синтезом аномального реверсивного трийодтиронина из-за отсутствия фермента дейодиназы, вследствие подавления ее стрессовыми гормонами.

Постоянным симптомом у истощенных людей является полиурия, при этом суточное количество выделяемой мочи достигает 3 – 6 литров. Характерно также учащение мочеиспускания, а у части больных появляется ночное недержание мочи. Нарушения мочевыделения не связаны, однако, со структурными изменениями в почках. Эти изменения объясняются атрофией коркового вещества надпочечников и связанным с ней гипоальдостеронизмом и, соответственно, нарушением реабсорбции воды в дистальных канальцах.

По мере прогрессирования истощения возникают так называемые голодные поносы. Одним из факторов появления жидкого стула при голодании является недостаток витамина РР (никотиновой кислоты). Считается, что механизм пелларгической диареи связан с низкой активностью некоторых ферментов, по отношению к которым витамин РР выступает в качестве кофактора.

Другим фактором развития поносов является внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы, связанная с атрофией ее экзокринного аппарата. Кроме того, возможно повреждение, самопереваривание и атрофия желез, ворсинок кишечного эпителия.

Фактором развития диареи может служить и недостаток жирных кислот в просвете толстой кишки. Функция толстой кишки, заключающаяся, в том числе и во всасывании натрия и воды, зависит от наличия в просвете определенных жирных кислот. Их наличие обусловлено ферментацией клетчатки кишечными бактериями. При отсутствии этих жирных кислот (в том числе n-бутирата) нарушается всасывание и усиливается секреция натрия, вслед за которым в просвет кишки поступает вода.

Голодные поносы развиваются только при тяжелом истощении и в его финале примерно за две недели до смерти. В эти же сроки появляются отеки. Поскольку онкотическое давление плазмы крови понижается, жидкость по градиенту давления выходит из сосудистого русла и накапливается в тканях, серозных полостях и в просвете кишечника.

Высокий уровень инфекционной заболеваемости у истощенных людей, наряду с белковой и энергетической недостаточностью питания, связан и с гиповитаминозами, ведущими к нарушению иммунитета. Так, недостаток в рационе витамина А сопровождается снижением фагоцитарной активности полиморфноядерных лейкоцитов и выработки плазматическими клетками антител. Их выработка страдает также при дефиците витамина В1. На фоне изменений метаболизма у голодающих уменьшается подвижность фагоцитов, Т– и В-лимфоцитов, данный эффект развивается и при дефиците витамина Е. Таким образом, истощенные люди чаще болеют инфекционными заболеваниями, в первую очередь пневмонией, а также подвержены возникновению туберкулеза.