Глюкокортикостероидная терапия бронхиальной астмы. Ингаляционные глюкокортикостероиды для лечения бронхиальной астмы

Глюкокортикоиды при бронхиальной астме используются для достижения мощного противоаллергического и противовоспалительного эффекта. Механизм действия этих эффектов является комплексным и достаточно сложным. Глюкокортикоиды оказывают следующие, нужные при бронхиальной астме, эффекты:

• уменьшают отек слизистой оболочки бронхов,
• уменьшают синтез в ней лейкотриенов и простагландинов в бронхах,
• усиливают бронходилатационный эффект эндогенного адреналина,
• восстанавливают чувствительность бета-адренорецепторов к их стимуляторам,
• снижают активацию клеток воспалительной реакции,
• снижают продукцию лимфокинов Т клетками,
• снижают концентрацию эозинофилов и мастоцитов в слизистой оболочке бронхов.

Глюкокортикоиды используются как для профилактики возникновения, так и для купирования тяжелых приступов бронхиальной астмы.

Глюкокортикоиды, которые применяются при бронхиальной астме, разделяются на системные (метилпреднизолон, ) и ингаляционные (беклометазон, флунисолид, триамцинолон, будезонид, мометазон, ).

Системные глюкокортикоиды при бронхиальной астме

Системные глюкокортикоиды используются исключительно для лечения тяжелых форм бронхиальной астмы, которые не поддаются лечению ингаляционными формами. Их назначают очень осторожно в связи с наличием множества опасных и даже необратимых (например, остеопороз) побочных эффектов. Назначают внутрь или парентерально с двумя основными целями:

1. профилактика тяжелых приступов бронхиальной астмы (вместе с длительного действия),
2. купирование тяжелых приступов бронхиальной астмы.

Глюкокортикоиды при приступе бронхиальной астмы не обязательно вводить внутривенно, их можно применять внутрь, так как противовоспалительный эффект проявится полностью лишь через 4 часа.

Ингаляционные глюкокортикоиды при бронхиальной астме

Ингаляционные глюкокортикоиды высокоэффективны при бронхиальной астме. Кроме того, они не оказывают сильных системных побочных эффектов. Например, средняя доза ингаляционного беклометазона (400 мкг/д) равна по эффекту 15 мг преднизолона в таблетках.

Если при легкой форме бронхиальной астмы применяются стабилизаторы мембран тучных клеток, а при ХОБЛ – ипратропий, то ингаляционные глюкокортикоиды являются средством выбора для профилактики бронхиальной астмы средней степени тяжести . Специфические побочные эффекты глюкокортикоидов – дисфония из-за накапливания их на голосовых связках и кандидоз ротовой полости.

Первый топический ингаляционный глюкокортикостероид удалось создать лишь через 30 лет после открытия самих глюкокортикостероидов. Этим препаратом стал хорошо известный беклометазона дипропионат. В 1971 году он был успешно применен для лечения аллергического ринита, а в 1972 году - для лечения бронхиальной астмы. В дальнейшем были созданы и другие ингаляционные гормоны. В настоящее время топические глюкокортикостероиды благодаря своему выраженному противовоспалительному противоаллергическому эффекту и малой системной активности стали препаратами первой линии в базисной терапии бронхиальной астмы - основном лечении, направленном на достижение контроля над заболеванием.

Отличаются от системных не только способом введения, но и целым рядом свойств: липофильностью, малым процентом всасывания в кровь, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Высокая эффективность позволяет применять их в очень малых дозах, измеряемых микрограммами, причем всасывается в кровь и обладает системным эффектом лишь малая часть ингаляционной дозы. При этом препарат быстро инактивируется, что еще больше снижает возможность системных осложнений. Благодаря этим свойствам частота и выраженность побочных эффектов даже при длительном лечении топическими глюкокортикостероидами многократно ниже, чем при лечении системными гормонами.

Тем не менее многие пациенты и даже некоторые врачи переносят на ингаляционные гормоны те опасения, которые вызывала у них терапия системными гормонами, а также путают понятия "длительная поддерживающая терапия для контроля заболевания" и "привыкание к лекарственным препаратам". Иногда это ведет к необоснованному отказу от необходимого лечения или к позднему началу адекватной терапии, что может привести к неконтролируемому течению бронхиальной астмы и развитию жизнеугрожающих осложнений, а для их лечения потребуется применение системных гормонов, побочные эффекты которых как раз и внушают обоснованные опасения. Кроме того, исследования показали, что чем раньше начато лечение бронхиальной астмы, тем оно эффективнее, тем меньший объем терапии потребуется для достижения контроля над заболеванием.

Длительное бесконтрольное течение астмы приводит также к развитию склеротических процессов в бронхиальном дереве, что может вызвать присоединение малообратимой бронхиальной обструкции. Чтобы избежать этого, также необходима ранняя терапия ингаляционными гормонами, которые не только снижают активность воспаления в бронхиальном дереве, но и подавляют пролиферацию и активность фибробластов, препятствуя развитию склеротических процессов.

Ингаляционные глюкокортикостероиды для лечения бронхиальной астмы при длительном их применении, нормализуют функцию легких, уменьшают колебания пиковой скорости выдоха, предотвращают снижение чувствительности к бета-2-агонистам, улучшают качество жизни, снижают частоту обострений и госпитализаций, препятствуют развитию необратимой бронхиальной обструкции. Благодаря этому они рассматриваются как препараты первой линии в терапии персистирующей бронхиальной астмы любой степени тяжести начиная с легкой.

© Надежда Княжеская

Терапия бронхиальной астмы немыслима без применения лекарственных препаратов. С их помощью удается добиться контроля над болезнью, но излечить ее полностью невозможно. при бронхиальной астме являются лучшим способом введения лекарства в организм.
Все лекарства от астмы делятся на препараты базисной терапии и . При полном используется базисная терапия бронхиальной астмы, потребность в препаратах скорой помощи минимальная.
Средства базисной терапии направлены на подавление хронического воспалительного процесса в бронхах. К ним относятся:

• глюкокортикоиды;
• стабилизаторы тучных клеток (кромоны);
• ингибиторы лейкотриенов;
• комбинированные средства.

Рассмотрим эти группы лекарств и самые популярные препараты.

иГКС показаны всем больным с астмой персистирующего течения, поскольку при любой тяжести болезни в слизистой оболочке бронхов присутствует хроническое воспаление. Эти препараты не имеют выраженных побочных эффектов, связанных с системным действием гормонов. Они могут подавлять активность надпочечников лишь при использовании в высоких дозах (более 1000 мкг в сутки).
Фармакологические эффекты иГКС:

• торможение синтеза медиаторов воспаления;
• подавление гиперреактивности бронхов, то есть снижение их чувствительности к аллергену;
• восстановление чувствительности β2-адренорецепторов к β2-агонистам (бронхолитикам);
• уменьшение отека и выработки слизи бронхиальными железами.

Чем выше доза препарата, тем выраженнее его противовоспалительное действие. Поэтому лечение начинают со средних и высоких доз. После улучшения состояния больного и положительных изменений функции внешнего дыхания доза иГКС может быть уменьшена, но полностью эти препараты не отменяют.
Такие побочные эффекты иГКС, как кандидозный стоматит, кашель, изменение голоса, неопасны, но неприятны для пациента. Избежать их можно, применяя для ингаляции спейсер и прополаскивая рот после каждого введения препарата чистой водой или слабым раствором пищевой соды.

Беклометазон

Беклометазон входит в состав следующих препаратов, большинство из которых представляют собой :

• Беклазон Эко;
• Беклазон Эко легкое дыхание;
• Беклометазон;
• Беклометазон ДС;
• Беклометазон Аэронатив;
• Беклоспир;
• Кленил;
• Кленил УДВ – суспензия для ингаляций в ампулах.

Нежелательные явления – хрипота, оральный кандидоз, першение в горле, очень редко –спазм бронхов. Отмечаются и аллергические реакции (сыпь, зуд, отек лица). Крайне редко, при использовании в больших дозах, возникают системные эффекты: подавление активности надпочечников, повышение хрупкости костей, у детей – задержка роста.
Беклометазон противопоказан в следующих ситуациях:

• , требующий лечения в отделении реанимации;
• 1 триместр беременности и лактация.

Единственная форма, предназначенная для ингаляций через компрессорный небулайзер – Кленил УДВ.

Флутиказона пропионат

Флутиказона пропионат – действующее вещество препарата Фликсотид. Препарат показан для базисной терапии начиная с возраста больных 1 год. Таким маленьким детям лекарство вводится с помощью спейсера с лицевой маской (например, «Бэбихалер»).
Препарат противопоказан при остром приступе астмы, непереносимости, детям до 1 года. Исследования, доказавшие безопасность использования его при беременности и лактации, отсутствуют.

Будесонид Изихейлер

Всемирная организация здравоохранения рекомендовала писать название этого вещества через букву «з» – будезонид. Оно входит в состав препарата для базисной терапии астмы Будесонид Изихейлер. Особенностью этого средства является порошкообразная форма. Считается, что его можно использовать и беременных женщин, если риск осложнений меньше пользы препарата. Противопоказаниями служат лишь повышенная чувствительность к будесониду и лактация.
Дозировку определяет врач в зависимости от возраста пациента и тяжести заболевания.
Преимущества порошкового ингалятора перед аэрозолем заключаются в отсутствии в его составе газов, а также более легком применении и, следовательно, лучшей доставке лекарства в дыхательные пути. После автоматического отмеривания необходимого количества порошка пациенту нужно только поместить мундштук ингалятора в рот и глубоко вдохнуть. При этом даже при нарушении функции дыхания вещество достигнет бронхов.

Флунизолид

Флунизолид – действующее вещество препарата Ингакорт. Побочные эффекты, противопоказания те же, что и у других иГКС.

Кромоны

Эти препараты укрепляют (стабилизируют) мембрану тучных клеток – источников медиаторов воспаления. Тучные клетки выбрасывают эти вещества в окружающие ткани при контакте с аллергенами. Выделенные медиаторы воспаления увеличивают проницаемость сосудистых стенок, вызывают миграцию в очаг воспаления других клеток, повреждают окружающие клетки.
Если кромоны назначены до контакта с аллергеном, они препятствуют выбросу медиаторов воспаления и угнетают аллергическую реакцию. Однако их противовоспалительный эффект значительно ниже, чем у иГКС. С другой стороны, и нежелательных явлений у них практически нет. Поэтому они используются в лечении бронхиальной астмы у детей и подростков. У взрослых кромоны иногда хорошо помогают контролировать легкую . Для достижения эффекта их нужно принимать не менее 3 месяцев.

Из этой группы самым распространенным средством является Тайлед Минт, содержащий недокромил натрия. Это дозированный аэрозоль для ингаляций. Он подавляет воспаление и аллергические реакции в бронхах, уменьшает выраженность ночных симптомов и потребность в препаратах «неотложной помощи».
Можно дополнительно принять лекарство перед контактом с аллергеном, физической нагрузкой или выходом на холод. Добавление Тайледа к терапии иГКС во многих случаях помогает снизить дозировку последних.
Неудобство при использовании Тайледа – необходимость регулярного ухода и очищения мундштука, мытья и просушивания его.
Побочные эффекты возникают редко:

• раздражение зева и полости рта;
• сухость во рту;
• охриплость голоса;
• кашель и насморк;
• парадоксальный бронхоспазм;
• головная боль и головокружение;
• тошнота, рвота, боль в животе.

Противопоказания – возраст младше 2 лет, 1 триместр беременности, лактация.
Препарат следует принимать регулярно, каждый день, даже при отсутствии симптомов болезни. Отмену осуществляют постепенно, в течение недели. Если средство вызывает кашель, перед ингаляцией можно воспользоваться бронхолитиками, а после нее выпить воды.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов

Это довольно новая группа средств, применяемых для лечения астмы. Они блокируют действие лейкотриенов – веществ, образующихся при распаде арахидоновой кислоты в ходе воспалительной реакции. Тем самым они ослабляют воспаление, подавляют гиперреактивность бронхов, улучшают показатели внешнего дыхания.
Эти препараты находят свою нишу в терапии астмы, поскольку они особенно эффективны в следующих ситуациях:

• аспириновая астма;
• астма физического усилия;
• преобладание ночных приступов;
• отказ пациента от лечения иГКС;
• недостаточный контроль болезни с помощью иГКС (дополнительно к ним);
• трудности при использовании ингаляторов;
• сочетание астмы и аллергического ринита.

Преимуществом антагонистов лейкотриеновых рецепторов является их форма в виде таблеток. Часто используется зафирлукаст (Аколат).

Побочные эффекты:

• тошнота, рвота, боль в животе;
• поражение печени (редко);
• боль в мышцах и суставах (редко);
• аллергические реакции (редко);
• бессонница и головная боль;
• нарушение свертывания крови (редко);
• слабость.

Самые частые побочные эффекты – головная боль и тошнота – выражены слабо и не требуют отмены препарата.
Противопоказания:

• возраст до 7 лет;
• болезни печени;
• лактация.

Безопасность применения Аколата во время беременности не доказана.
Еще одно действующее вещество из класса антагонистов лейкотриеновых рецепторов – монтелукаст, входит в состав как оригинального препарата, так и дженериков: монакс, монкаста, монлер, монтелар, монтеласт, симплаер, синглон, сингулекс, сингуляр, экталуст. Эти лекарства принимают 1 раз в сутки вечером. Их можно использовать с 6 лет. Существуют не только обычные, но и жевательные таблетки.
Противопоказания: возраст до 6 лет, фенилкетонурия, индивидуальная непереносимость.

Комбинированные препараты

Новый шаг в базисной терапии бронхиальной астмы – создание и применение комбинаций, обладающих противовоспалительным и длительным брохнодилатирующим эффектами, а именно, сочетаний иГКС и длительно действующих β2-агонистов.

В этих лекарствах каждый из компонентов усиливает действие другого, в результате противовоспалительный эффект иГКС становится более выраженным, чем при монотерапии гормоном в той же дозе. Поэтому применение комбинированных средств – альтернатива увеличению дозы иГКС при их недостаточной эффективности. Оно облегчает течение астмы, снижает потребность в препаратах «неотложной помощи», эффективнее предупреждает обострения заболевания по сравнению с монотерапией иГКС. Эти средства не предназначены для купирования приступа, их необходимо принимать ежедневно вне зависимости от наличия симптомов астмы. Отменять их можно только постепенно.
Применяются два препарата: серетид и симбикорт.
Серетид выпускается в виде дозированного аэрозоля для ингаляций и порошкового ингалятора (Серетид Мультидиск). Он содержит флутиказон и салметерол.
Показания к применению:

• стартовая терапия бронхиальной астмы при наличии показаний к назначению иГКС;
• астма, хорошо контролируемая с помощью иГКС и β2-агонистов длительного действия, вводимых отдельно друг от друга;
• астма, недостаточно хорошо контролируемая с помощью только иГКС.

Побочные эффекты, встречающиеся чаще, чем у одного пациента из 1000:

• кандидоз слизистой оболочки полости рта;
• кожные аллергические проявления;
• катаракта;
• повышение уровня сахара в крови;
• нарушение сна, головная боль, мышечная дрожь;
• учащенное сердцебиение;
• охриплость голоса, кашель, раздражение глотки;
• появление кровоподтеков на коже;
• боль в мышцах и суставах.

Серетид противопоказан детям младше 4 лет и людям, не переносящим компоненты лекарства. Четких данных о безопасности применения препарата при беременности и лактации нет.
Серетид мультидиск удобнее в использовании, чем обычный карманный ингалятор при астме.

Симбикорт Турбухалер

Симбикорт Турбухалер – дозированный порошок для ингаляций, содержащий будесонид и формотерол. В отличие от Серетида, препарат не используется в качестве стартовой терапии, зато его можно применять для купирования приступов. Преимущество этого препарата – большие возможности в подборе оптимальной дозировки, обеспечивающей контроль астмы.
Взрослым назначают от 1 до 8 ингаляций в день, подбирая наименьшую эффективную дозу, вплоть до однократного приема в сутки. Детям Симбикорт Турбухалер можно использовать с 6 лет. Побочные эффекты и противопоказания те же, что и у Серетида.
Применение комбинированных препаратов оправдано во всех случаях астмы, требующих назначения иГКС. Удобство использования, быстрый и выраженный эффект улучшают приверженность пациентов лечению, обеспечивают лучший контроль над симптомами заболевания, дают больным уверенность в возможности хорошего качества жизни при бронхиальной астме.

Посмотрите видео о том, как пользоваться спейсером для ингаляций:

Какие препараты обычно назначают при бронхиальной астме. Какой основной алгоритм сейчас для этого применяется: лечение астмы в соответствии со ступенью болезни.
Ныне все больше и больше людей страдают бронхиальной астмой. В связи с этим способы лечения и лекарственные средства, которые для этого применяют, претерпевают изменения. Какие-то препараты вовсе исчезают из стандартного перечня назначений, другие же, напротив, доказывая свою эффективность, прочно занимают место в современных лечебных схемах.

Каждому из взрослых пациентов необходимо знать, какие группы препаратов против астмы сейчас наиболее востребованы, чтобы грамотно скорректировать состав своей домашней аптечки.

Практически все группы препаратов, применяемых при бронхиальной астме, оказывают тормозящее влияние на то или иное звено целостного механизма развития болезни. Остановимся на последнем несколько подробнее.

На схеме представлены основные участники реакции бронхов при бронхиальной астме

В основе возникновения симптомов болезни лежит преходящая разнокалиберная бронхообструкция, то есть временное сужение разных отделов бронхиального дерева, которое проявляется в неодинаковой степени.

Всё начинается с того, что на слизистую оболочку бронхов воздействует агент, к которому последняя обладает повышенной чувствительностью. Этот агент вызывает и поддерживает хроническое воспаление в ней. Микрососуды слизистой оболочки переполняются кровью, в воспалительный очаг мигрируют клетки воспаления, к которым относятся следующие:

Клетки воспаления выделяют специфические вещества, которые именуются медиаторами воспаления, например, гистамин, лейкотриены. Эти вещества приводят к тому, что возникает спазм гладкомышечных клеток в стенках бронхов, что и сопровождается сужением просвета последних. Препараты, которые обычно применяют при бронхиальной астме, препятствуют этому процессу.

Система контроля болезни

Сейчас в медицинском мире принята недавно разработанная концепция контроля бронхиальной астмы. Она предполагает, что лекарственные средства должны назначаться по ступени заболевания. Всего выделяют пять ступеней бронхиальной астмы. С каждой новой ступенью аптечка пациента получается наполненной больше на один препарат. Если заболевание протекает не слишком тяжело, пациенту достаточно использовать лекарственные средства по требованию, то есть лишь во время приступа.

Решающим звеном в определении ступени болезни у взрослых пациентов являются частота и степень тяжести приступов астмы.

• I ступень предполагает так называемое интермиттирующее течение болезни, иными словами, астма в таком случае именуется эпизодической. Это означает, что симптомы болезни, такие как одышку, кашель и хрипы, напоминающие свист, появляются у больного не более 1 раза в неделю. При этом приступы ночью случаются не более 2 раз в месяц. Между приступами симптомы заболевания и вовсе не беспокоят больного. Легкие, по данным спирометрии и пикфлуометрии, функционируют нормально.
• II ступень соответствует легкой персистирующей астме. Это означает, что симптомы болезни настигают пациента 1 раз в неделю или даже чаще, но не каждый день. Приступы по ночам случаются чаще, чем 2 раза в месяц. Во время обострения привычная активность пациента может быть нарушена. Данные пикфлуометрии таковы, что свидетельствуют о некотором нарастании чувствительности бронхов больного.
• III ступень соответствует персистирующей астме средней степени тяжести. Это означает, что симптомы болезни больной отмечает каждый день, обострения значительно нарушают его привычную активность и покой. Приступы по ночам случаются более 1 раза в неделю. Обычно пациент уже не может обойтись ни дня хотя бы без препаратов короткого действия.
• IV ступень соответствует тяжелой персистирующей астме. Это означает, что симптомы сопровождают больного ежедневно на протяжении всего дня. Болезнь накладывает серьезные ограничения на привычную активность пациента. По данным спирометрии обычно все показатели значительно снижены и составляют меньше, чем 60 % от должных, то есть нормальных для человека с такими же параметрами, как у конкретного больного.
• V ступень. Характеризуется крайне частыми обострениями и серьезнейшими отклонениями. Часто приступы возникают, как будто, без видимой причины, не один раз за день. Больной нуждается в активной поддерживающей терапии.

Обзор основных групп лекарственных препаратов

Препараты, которые обычно применяют при бронхиальной астме, имеют различные механизмы действия, степени эффективности и непосредственные показания для назначения. Рассмотрим основные средства, которыми должна быть представлена аптечка астматика.

• Бронхолитики.

Бронхолитики объединяют под своим названием все те средства, которые расширяют просвет бронхов, снимая бронхоспазм. К ним относят следующие препараты:

Вместе с тем, обычно при тяжелом течении заболевания, ГКС вводятся в организм больного системно. К системным ГКС относятся преднизолон, дексаметазон.

• Стабилизаторы мембран тучных клеток.

Препарат кромоглициевой кислоты

Препараты этой группы также противовоспалительные. Они оказывают влияние на тучные клетки, принимающие активное участие в воспалительных реакциях. Стабилизаторами мембран тучных клеток являются такие препараты, как кромоглициевая кислота, недокромил.

• Антагонисты лейкотриеновых рецепторов.

Лейкотриены – медиаторы воспаления, а антилейкотриеновые средства оказывают противовоспалительное действие. К препаратам этой группы относятся зафирлукаст и монтелукаст (Сингуляр).

• Моноклональные антитела к иммуноглобулину Е.

Препараты моноклональных антител относительно новые. Специфические антитела, которые связываются с иммуноглобулином Е и выводят его из аллергической реакции в том случае, если бронхиальная астма носит аллергический характер. Чтобы применять такие средства, факт аллергической природы астмы должен быть доказан, то есть подтвержден дополнительным исследованием уровня иммуноглобулина Е в крови больного.

Производятся за рубежом. В лабораторных условиях, обычно на мышах.

• Муколитики.

Муколитики, то есть отхаркивающие средства, скорее применяются не для лечения собственно заболевания, а для некоторого облегчения состояния больного в целом. Бронхи астматика продуцируют много густой стекловидной слизи, облегчение ее отделения, конечно, будет способствовать хорошему самочувствию и более свободному дыханию больного. Муколитики иллюстрируют такие препараты, как ацетилцистеин, амброксол.

Лечение астмы на каждой ступени болезни

На I ступени заболевания препараты необходимы больному лишь эпизодически, для остановки приступа, которые время от времени могут заканчиваться и самостоятельно. С целью купирования приступа заболевания ингаляционно применяют Β-адреномиметики короткого действия, сальбутамол или фенотерол.

На II ступени заболевания аптечка больного уже должна содержать в себе один базисный препарат. Базисные препараты принимаются постоянно. Они служат основой лечения. Обычно это противовоспалительные средства, которые благоприятно влияют на слизистую оболочку бронхов, уменьшая хроническое воспаление в ней. Базисными препаратами II ступени обычно являются ингаляционные ГКС или антилейкотриеновые средства. Также пациент продолжает применять бронхолитики короткого действия по требованию для купирования приступов болезни.

На III ступени болезни, наряду с β-блокатором короткого действия для купирования приступа, обычно применяют 2 базисных лекарства. Для достижения наилучшего эффекта для больного могут быть испробованы различные их комбинации. Одной из лучших считается комбинация низких доз ингаляционных ГКС с длительно действующими β-адреноблокаторами. Также хорошо сочетаются ингаляционные ГКС и антилейкотриеновые средства, как и на II ступени. Кроме того, могут быть назначены пролонгированные теофиллины в низких дозах, то есть теофиллины длительного действия. Такие препараты, как теопек или теотард.

Однако, эти препараты должны быть тщательно оттитрованы. Это означает, что применяют их начиная с минимальных доз, со временем доводя дозу до адекватной для конкретного пациента. Обычно теофиллины назначаются на ночь.

Важно помнить, что строжайшим противопоказанием к применению препаратов теофиллина является наличие у пациента мерцательной тахиаритмии.

Осложнения в таком случае могут быть весьма плачевны. Вплоть до остановки сердца.

На IV ступени болезни аптечка пациента должна содержать уже как минимум 3 базисных препарата. Например, это могут быть представители группы ингаляционных ГКС, группы β-блокаторов длительного действия, а также антилейкотриеновые препараты. Некоторые пациенты также принимают пролонгированные теофиллины на ночь. Для купирования приступа по-прежнему могут использоваться β-блокаторы короткого действия или холинолитики. Однако, последнее менее эффективны.

На V ступени заболевания состав аптечки астматика наиболее многочислен и разнообразен. Применяют всевозможные базисные препараты. Кроме ингаляционных ГКС, начинают использовать также и системные или пероральные ГКС, которые могут обладать массой побочных явлений. Также могут быть использованы моноклональные антитела к иммуноглобулину Е, если его повышенное содержание в крови и связь последнего с астмой доказаны.

Что также следует знать

Всякому астматику необходимо узнать, какие льготы, включая бесплатные лекарственные средства, ему могут быть предоставлены в связи с болезнью.

Конечно, льготы при бронхиальной астме связаны не только с выдачей лекарственных средств. Также существуют льготы, позволяющие получить бесплатные проезд и частичное проживание. Перечень, который составляют льготы астматика, достаточно разнообразен.

Льготы, касающиеся лечения, также включают в себя льготы по получению санаторно-курортных путевок. Пациент получает возможность бесплатно пройти ряд укрепляющих процедур, что также способствует более благоприятному течению его болезни.

Заключение

Ныне медикаментозное лечение бронхиальной астмы приобрело определенную структурность. Рациональная фармакотерапия бронхиальной астмы заключается в лечении болезни в зависимости от ступени заболевания, которая определяется в процессе обследования больного. Новые стандарты такого лечения предполагают достаточно четкие алгоритмы назначения астматику различных групп препаратов. Несмотря на то, что среди взрослых пациентов нередко встречается астма IV или даже V ступени, обычно всё же удается облегчить состояние больного.

Практически все из взрослых пациентов имеют право на льготы в связи с болезнью. Состав этих льгот определяется соответствующими законами. Важно, что пациенты могут получить бесплатные препараты. Какие препараты можно получить, необходимо узнать у своего лечащего врача, ибо обычно лекарственные средства выдаются на базе лечебного учреждения.

Видео: Бронхиальная астма и лечение

Княжеская Н.П., Чучалин А.Г.

В настоящее время бронхиальную астму (БА) рассматривают как особое хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей с прогрессирующим течением этого воспаления без специальной терапии. Имеется достаточное количество различных лекарственных препаратов, которые позволяют эффективно бороться с этим воспалением. Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ИГКС, которые следует применять при персистирующей БА любой степени тяжести.

История вопроса

Одним из наиболее значимых достижений медицины ХХ века явилось внедрение в клиническую практику глюкокортикостероидных препаратов (ГКС). Широкое применение эта группа препаратов получила и в пульмонологии.

ГКС были синтезированы в конце 40-х годов прошлого века и вначале существовали исключительно в виде системных препаратов (пероральные и инъекционные формы). Практически сразу началось их применение при лечении тяжелых форм бронхиальной астмы, однако, несмотря на по-ложительный ответ на терапию, их использование ограничивалось выраженными системными побочными эффектами: развитием стероидного васкулита, системного остеопороза, стероид-индуцированного сахарного диабета, синдрома Иценко-Кушинга и т.д. Поэтому врачи и пациенты считали назначение ГКС крайней мерой, "терапией отчаяния". Попытки ингаляционного применения системных ГКС не увенчались успехом, поскольку независимо от способа введения этих препаратов сохранялись их системные осложнения, а терапевтический эффект был минимальным. Таким образом, невозможно даже рассматривать использование системных глюкокортикостероидов через небулайзер.

И хотя практически сразу после создания системных ГКС встал вопрос о разработке топических форм, но на решение этой проблемы потребовалось почти 30 лет. Первая публикация об успешном применении топических стероидов датирована 1971 годом и касалась применения беклометазона дипропионата при аллергическом рините, а в 1972 году этот препарат был успешно применен для лечения бронхиальной астмы.

В настоящее время ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии в терапии бронхиальной астмы. Чем выше тяжесть течения бронхиальной астмы, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять. По данным ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позднее двух лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы по сравнению с группой, начавшей лечение ИГКС по прошествии более чем 5 лет от дебюта заболевания.

ИГКС являются базисными, то есть основными препаратами в лечении всех патогенетических вариантов бронхиальной астмы (БА) персистирующего течения, начиная с легкой степени тяжести.

Топические формы практически безопасны и не вызывают системных осложнений даже при длительном применении в высоких дозах.

Несвоевременная и неадекватная терапия ИГКС может привести не только к неконтролируемому течению БА, но и к развитию жизнеугрожающих состояний, требующих назначения гораздо более серьезной системной стероидной терапии. В свою очередь, длительная системная стероидная терапия даже небольшими дозами может сформировать ятрогенные болезни. Следует учитывать, что препараты для контроля заболевания (базисная терапия) следует применять ежедневно и длительно. Поэтому основное требование к ним - они должны быть не только эффективными, но и прежде всего безопасными.

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, снижение проницаемости микрососудов, предотвращение прямой миграции и активации клеток воспаления, повышение чувствительности -рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина-1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина-5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию -рецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки.

ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, будет зависеть от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции.

К ИГКС относятся беклометазон дипропионат (БДП), будесонид (БУД), флутиказона пропионат (ФП), мометазона фуроат (МФ). Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, сухой пудры, а также в виде растворов для использования в небулайзерах (Пульмикорт).

Особенности будесонида как ингаляционного глюкокортикостероида

Из всех ингаляционных глюкокортикоидов будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс, что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике. Отличительными особенностями будесонида среди других препаратов этой группы являются: промежуточная липофильность, длительная задержка в ткани благодаря конъюгации с жирными кислотами и высокая активность в отношении кортикостероидного рецептора. Сочетание этих свойств определяет исключительно высокую эффективность и безопасность будесонида в ряду других ИКС. Будесонид отличается несколько меньшей липофильностью в сравнении с другими современными ИКС, такими как флутиказон и мометазон. Меньшая липофильность позволяет будесониду быстрее и более эффективно проникать через слой слизи, покрывающий слизистую оболочку в сравнении с более липофильными препаратами. Эта очень важная особенность данного препарата во многом определяет его клиническую эффективность. Предполагается, что в основе большей эффективности БУД в сравнении с ФП при применении в виде водных суспензий при аллергическом рините лежит именно меньшая липофильность БУД. Попадая внутрь клетки, будесонид образует эфиры (конъюгаты) с длинноцепочечными жирными кислотами, такими как олеиновая и ряд других. Липофильность таких конъюгатов очень высока, благодаря чему БУД может длительное время задерживаться в тканях.

Будесонид является ИГКС, у которого доказана возможность однократного применения. Фактором, способствующим эффективности применения будесонида один раз в сутки, является ретенция будесонида в дыхательных путях посредством формирования внутриклеточного депо благодаря обратимой эстерификации (образованию эфиров жирных кислот). Будесонид способен образовывать внутри клеток конъюгаты (эфиры в 21 положении) с длинноцепочечными жирными кислотами (олеиновой, стеариновой, пальмитиновой, пальмитолеиновой). Эти конъюгаты отличаются исключительно высокой липофильностью, которая значительно превышает таковую у других ИГКС. Было установлено, что интенсивность образования эфиров БУД не одинакова в разных тканях. При внутримышечном введении препарата крысам в мышечной ткани эстерифицируется около 10% препарата, а в легочной - 30-40%. При этом при интратрахеальном ведении эстерифицируется не менее 70% БУД, а в плазме его эфиры не определяются . Таким образом, БУД обладает выраженной селективностью в отношении ткани легких. При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с ГК-рецептором. Подобный механизм не свойственен другим глюкокортикоидам и способствует пролонгации противовоспалительного эффекта.

В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору. Как было показано, БУД задерживается в ткани трахеи и главных бронхов крысы значительно дольше, чем ФП. Необходимо отметить, что конъюгация с длинноцепочечными жирными кислотами является уникальной особенностью БУД, благодаря чему создается внутриклеточное депо препарата и обеспечивается его продолжительное действие (до 24 часов).

Кроме того, БУД отличается высоким сродством к кортикостероидному рецептору и местной кортикостероидной активностью, превышающей показатели "старых" препаратов беклометазона (включая его активный метаболит Б17МП), флунизолида и триамцинолона и сопоставимой с активностью ФП.

Кортикостероидная активность БУД практически не отличается от таковой ФП в широком диапазоне концентраций. Таким образом, БУД сочетает в себе все необходимые свойства ингаляционного кортикостероида, обеспечивающие клиническую эффективность этого класса лекарственных средств: за счет умеренной липофильности быстро проникает в слизистую; за счет конъюгации с жирными кислотами длительно задерживается в ткани легких; при этом препарат обладает исключительно высокой кортикостероидной активностью.

При использовании ингаляционных кортикостероидов возникают определенные беспокойства, связанные с потенциальной способностью этих препаратов оказывать системное действие. В целом системная активность ИКС зависит от их системной биодоступности, липофильности и объема распределения, а также от степени связи препарата с белками крови. Для будесонида характерно уникальное сочетание этих свойств, которые делают этот препарат наиболее безопасным среди известных.

Сведения относительно системного эффекта ИГКС весьма разноречивы. Системная биодоступность складывается из пероральной и легочной. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочно-кишечном тракте и от выраженности эффекта "первого прохождения" через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17-монопропионата - активного метаболита беклометазона дипропионата). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие (что зависит от типа используемого ингалятора), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях.

Общая системная биодоступность ИКС определяется той долей препарата, которая попала в системный кровоток с поверхности слизистой бронхов, и частью проглоченной доли, которая не была метаболизирована при первом прохождении через печень (оральная биодоступность). В среднем около 10-50% препарата оказывает свое терапевтическое действие в легких и в последующем попадает в системный кровоток в активном состоянии. Эта фракция полностью зависит от эффективности легочной доставки. 50-90% препарата проглатывается, и конечная системная биодоступность этой фракции определяется интенсивностью последующего метаболизма в печени. БУД входит в число препаратов с наименьшей оральной биодоступностью.

Большинству больных для достижения контроля бронхиальной астмы достаточно использовать низкие или средние дозы ИГКС, поскольку кривая "доза-эф-фект" достаточно плоская для таких показателей, как симптомы заболевания, параметры функции внешнего дыхания, гиперреактивность дыхательных путей. Перевод на высокие и сверхвысокие дозы значительно не улучшает контроль бронхиальной астмы, но увеличивает риск развития побочных эффектов. Однако существует четкая связь между дозой ИГКС и профилактикой тяжелых обострений бронхиальной астмы. Следовательно, у ряда больных с тяжелой астмой предпочтительно длительное назначение высоких доз ИГКС, которые позволяют уменьшить или отменить дозу пероральных ГКС (или избежать их длительного применения). При этом профиль безопасности высоких доз ИГКС явно более благоприятный, чем у пероральных ГКС.

Следующее свойство, определяющее безопасность будесонида - это его промежуточная липофильность и объем распределения. Препараты с высокой липофильностью отличаются большим объемом распределения. Это значит, что большая доля лекарственного средства может оказывать системный эффект, а значит, меньше препарата находится в циркуляции и доступно для превращения в неактивные метаболиты. БУД имеет промежуточную липофильность и относительно небольшой объем распределения в сравнении с БДП и ФП, что, безусловно, влияет на профиль безопасности этого ингаляционного кортикостероида. Липофильность влияет и на потенциальную способность препарата оказывать системное действие. Для более липофильных препаратов характерен значительный объем распределения, что теоретически может сопровождаться несколько большим риском развития системных побочных эффектов. Чем больше объем распределения, тем лучше препарат проникает в ткани и внутрь клеток, он имеет больший период полувыведения. Другими словами, ИГКС с большей липофильностью в целом будут эффективнее (особенно при ингаляционном применении), но при этом могут иметь худший профиль безопасности.

Вне связи с жирными кислотами БУД обладает наименьшей липофильностью среди используемых в настоящее время ИГКС и, следовательно, имеет меньший объем внелегочного распределения. Этому способствует также незначительная эстерификация препарата в мышечной ткани (определяющая значительную долю системного распределения препарата в организме) и отсутствие липофильных эфиров в системной циркуляции . Принимая во внимание то, что доля свободного БУД, не связанного с белками плазмы, как и у многих других ИГКС несколько превышает 10%, а период полувыведения составляет всего 2,8 часа, можно предполагать, что потенциальная системная активность этого препарата будет совсем незначительной. Вероятно, именно этим объясняется меньшее воздействие БУД на синтез кортизола в сравнении с более липофильными препаратами (при применении в высоких дозах). Будесонид является единственным ингаляционным КС, эффективность и безопасность которого были подтверждены в значительном количестве исследований у детей в возрасте от 6 месяцев и старше.

Третья составляющая, обеспечивающая препарату низкую системную активность - это степень связывания с белками плазмы крови. БУД относится к ИГКС, обладающим наибольшей степенью связи, не отличаясь при от БДП, МФ и ФП.

Таким образом, БУД отличается высокой кортикостероидной активностью, длительным действием, что обеспечивает его клиническую эффективность, а также низкой системной биодоступностью и системной активностью, что, в свою очередь, делает этот ингаляционный кортикостероид одним из наиболее безопасных.

Необходимо также отметить, что БУД является единственным препаратом этой группы, у которого нет доказательств риска применения при беременности (уровень доказательности В) и по классификации FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США).

Как известно, при регистрации любого нового препарата FDA присваивает определенную категорию риска при применении данного препарата у беременных женщин. Определение категории производится на основании данных о результатах исследований тератогенности у животных и информации о предшествующем применении у беременных женщин.

В инструкциях к будесониду (формы для ингаляционного и интраназального введения) под разными торговыми названиями, которые официально зарегистрированы в США, указана одинаковая категория применения при беременности. Кроме того, во всех инструкциях ссылаются на результаты одних и тех же исследований у беременных, проведенных в Швеции, с учетом данных которых будесониду была присвоена категория B.

При проведении исследований учеными из Швеции собиралась информация о течении беременности и ее результате у пациенток, принимавших ингаляционный будесонид. Данные заносились в специальный реестр Swedish Medical Birth Registry, где регистрируются практически все беременности в Швеции.

Таким образом, будесонид обладает следующими свойствами:

эффективность: контроль симптомов астмы у большинства пациентов;

хороший профиль безопасности, отсутствие системных эффектов в терапевтических дозах;

быстрое накопление в слизистых респираторного тракта и быстрое наступление противовоспалительного эффекта;

длительность действия до 24 часов;

не влияет на конечный рост при длительном применении у детей, на минерализацию кости, катаракту, не вызывает ангиопатию;

допускается применение у беременных - не вызывает увеличения числа аномалий плода;

хорошая переносимость; обеспечивает высокий комплайнс.

Бесспорно, пациенты с персистирующей бронхиальной астмой должны использовать адекватные дозы ингаляционных кортикостероидов для достижения противовоспалительного эффекта. Но следует заметить, что для ИГКС точное и правильное выполнение дыхательного маневра является особенно важным (как ни для одного другого ингаляционного препарата), чтобы обеспечить необходимую депозицию препарата в легких.

Ингаляционный путь введения лекарств является основным при бронхиальной астме, поскольку эффективно создает высокие концентрации препарата в дыхательных путях и позволяет свести к минимуму системные нежелательные эффекты. Существуют различные типы систем доставки: дозированные аэрозольные ингаляторы, порошковые ингаляторы, небулайзеры.

Само слово "небулайзер" (от латинского "nebula" - туман, облачко), впервые было употреблено в 1874 году для обозначения устройства, "превращающего жидкое вещество в аэрозоль для медицинских целей". Разумеется, современные небулайзеры отличаются от своих исторических предшественников по своей конструкции, техническим характеристикам, размерам и др., но принцип действия остался прежним: превращение жидкого лекарственного препарата в лечебный аэрозоль с определенными характеристиками.

Абсолютными показаниями для небулайзерной терапии (по данным Muers M.F.) являются: невозможность доставки лекарственного препарата в дыхательные пути никаким другим видом ингаляторов; необходимость доставки препарата в альвеолы; состояние пациента, не позволяющее использовать никакой другой вид ингаляционной терапии. Небулайзеры являются единственным способом доставки некоторых лекарств: для антибиотиков и муколитиков дозированных ингаляторов просто не существует. Ингаляционная терапия детей до 2 лет без использования небулайзеров трудноосуществима.

Таким образом, можно выделить несколько категорий больных, для которых небулайзерная терапия является оптимальным решением:

лица с растройствами интелекта

лица со сниженной реакций

больные в состоянии обострения БА и ХОБЛ

часть пожилых больных

Место Пульмикорт суспензии для небулайзеров в терапии бронхиальной астмы

Базисная терапия в случае неэффективности других форм ингаляционной глюкокортикостероидной терапии или невозможности использования других форм доставки, в том числе базисная терапия детей до 2-х лет.

Су Суспензию Пульмикорта возможно примененять у детей первых лет жизни. Безопасность Пульмикорта для детей складывается из нескольких составляющих: низкая легочная биодоступность, задержка препарата в тканях бронхов в этерифицированной форме и т.д. У взрослых поток воздуха, создаваемый при вдохе, существенно превосходит поток, созданный небулайзером. У подростков дыхательный объем меньше, чем у взрослых, следовательно, поскольку поток небулайзера остается неизменным, дети при ингаляциях получают более концентрированный раствор, чем взрослые. Но при этом после назначения в виде ингаляций в крови взрослых и детей разного возраста Пульмикорт обнаруживается в одинаковых концентрациях, хотя отношение принятой дозы к массе тела у детей 2-3 лет в несколько раз выше, чем у взрослых. Эта уникальная особенность имеется только у Пульмикорта, так как независимо от начальной концентрации большая часть препарата "задерживается" в легких и не поступает в кровь.Таким образом, суспензия Пульмикорта не только безопасна для детей, но даже более безопасна у детей, чем у взрослых.

фективность и безопасность суспензии Пульмикорта подтверждены многочисленными исследованиями, проведеными в самых разных возрастных группах, начиная с периода новорожденности и самого раннего возраста (это большинство исследований) до подросткового и старшего подросткового возраста. Эффективность и безопасность суспензии Пульмикорта для небулайзерной терапии оценивалась в группах детей с персистирующей бронхиальной астмой разной степени тяжести, а также при обострениях заболевания. Таким образом, Пульмикорт, суспензия для небулайзера является одним из наиболее изученных препаратов базисной терапии, применяемых в педиатрии.

Применение суспензии Пульмикорта при помощи небулайзера сопровождалось существенным снижением потребности в препаратах скорой помощи, положительным влиянием на функцию легких и частоту обострений.

Также было установлено, что при терапии суспензией Пульмикорта в сравнении с плацебо значительно меньшему количеству детей было необходимо дополнительное назначение системных кортикостероидов.

Пульмикорт суспензия для небулайзера также хорошо зарекомендовал себя, как средство стартовой терапии у детей с бронхиальной астмой, начиная с возраста 6 мес.

Купирование обострений бронхиальной астмы как альтернатива назначению системных стероидов, а в ряде случаев совместное назначение суспензии Пульмикорта и системных стероидов.

Было установлено, что применение суспензии Пульмикорта в высокой дозе эквивалентно использованию преднизолона при обострениях астмы и ХОБЛ. При этом одинаковые изменения функции легких наблюдались как после 24, так и 48 часов терапии.

В исследованиях также было установлено, что применение ингаляционных кортикостероидов, включая суспензию Пульмикорта, сопровождается достоверно большим показателем ОФВ1 в сравнении с использованием преднизолона уже через 6 часов после начала лечения.

Более того, было показано, что при обострениях ХОБЛ или астмы у взрослых пациентов дополнительное введение системного кортикостероида в терапию суспензией Пульмикорта не сопровождается дополнительным эффектом. При этом монотерапия суспензией Пульмикорта также не отличалась от таковой системным кортикостероидом. В исследованиях было установлено, что применение суспензии Пульмикорта при обострениях ХОБЛ сопровождается достоверным и клинически значимым (более 100 мл) приростом показателя ОФВ1.

При сравнении эффективности суспензии Пульмикорта с преднизолоном у пациентов с обострением ХОБЛ, было установлено, что этот ингаляционный кортикостероид не уступает системным препаратам.

Применение небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта у взрослых с обострениями бронхиальной астмы и ХОБЛ не сопровождалось изменениями синтеза кортизола и метаболизма кальция. В то время как использование преднизолона, не отличаясь большей клинической эффективностью, приводит к выраженному снижению синтеза эндогенных кортикостероидов, снижению уровня сывороточного остеокальцина и повышению экскреции кальция с мочой.

Таким образом, применение небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта при обострениях БА и ХОБЛ у взрослых сопровождается быстрым и клинически значимым улучшением функции легких, в целом имеет эффективность, сопоставимую с таковой системных кортикостероидов, в отличие от которых не приводит к угнетению функции надпочечников и изменению метаболизма кальция.

Базисная терапия для снижении дозы системных стероидов.

Применение высокодозовой небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта дает возможность эффективно отменить системные кортикостероиды у пациентов, чья астма требует их регулярного применения. Было установлено, что на фоне терапии суспензией Пульмикорта в дозе 1 мг дважды в день возможно эффективно снизить дозу системного кортикостероида при сохранении уровня контроля астмы. Высокая эффективность небулайзерной терапии ингаляционным кортикостероидом позволяет уже через 2 месяца применения уменьшить дозу системных глюкокортикостероидов без ухудшения функции легких.

Снижение дозы системного кортикостероида на фоне применения суспензии будесонида сопровождается предотвращением обострений. Было показано, что в сравнении с использованием плацебо пациенты, использовавшие суспензию Пульмикорта, имели вдвое меньший риск развития обострений при снижении дозы системного препарата.

Та Также было установлено, что при отмене системных кортикостероидов на фоне терапии суспензией Пульмикорта в течение 1 года происходит восстановление не только базового синтеза кортизола, но также нормализация функции надпочечников и их способности обеспечивать "стрессовую" системную кортикостероидную активность.

ким образом, применение небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта у взрослых позволяет эффективно и быстро снизить дозу системных кортикостероидов при сохранении исходной функции легких, улучшении симптоматики и меньшей частоте обострений в сравнении с плацебо. Этот подход сопровождается также уменьшением частоты побочных эффектов от системных кортикостероидов и восстановлением функции коры надпочечников.

Литература
1. Авдеев С.Н., Жестков А.В., Лещенко И.В. и др. Небулизированный будесонид при тяжелом обострении бронхиальной астмы: сравнение с системными стероидами. Мультицентровое рандомизированное контролируемое исследование // Пульмонология. 2006. № 4. С. 58-67. 2.
2. Овчаренко С.И., Передельская О.А., Морозова Н.В., Маколкин В.И. Небулайзерная терапия бронхолитиками и суспензией пульмикорта в лечении тяжелого обострения бронхиальной астмы // Пульмонология. 2003. № 6. С. 75-83.
3. Цой А.Н., Аржакова Л.С., Архипов В.В. Фармакодинамика и клиническая эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов у больных с обострением бронхиальной астмы. Пульмонология 2002;- №3. - С. 88.
4. Цой А.Н. Сравнительная фармакокинетика ингаляционных глюкокортикоидов. Аллергология 1999; 3: 25-33
5. Цой А.Н. Ингаляционные глюкокортикоиды: эффективность и безопасность. РМЖ 2001; 9: 182-185
6. Barnes P.J. Inhaled glucocorticoides for asthma. N. Engl. Med. 1995; 332: 868-75
7. Brattsand R., Miller-Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity // Clin Ther. - 2003. - Vol. 25. - P. C28-41.
8. Boorsma M. et al. Assessment of the relative systemic potency of inhaled fluticasone and budesonide // Eur Respir J. - 1996. - Vol. 9(7). - P. 1427-1432. Grimfeld A. et al. Longterm study of nebulised budesonide in young children with moderate to severe asthma // Eur Respir J. - 1994. - Vol. 7. - P. 27S.
9. Code of Federal Regulations - Title 21 - Food and Drugs 21 CFR 201.57(f)(6) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfmCrisholm S et al. Once-daily budesonide in mild asthma. Respir Med 1998; 421-5
10. Derom E. et al. Systemic Effects of Inhaled Fluticasone Propionate and Budesonide in Adult Patients with Asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 160. - P. 157-161.
11. FDA Pregnancy Labeling Task Force http://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm.